[發明專利]一種新型阿撲西林三水合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410700542.X
• 申請日: 2014-11-28
• 公開（公告）號: CN104497010B
• 公開（公告）日: 2016-10-26
• 發明（設計）人: 張穎;劉鵬;宋柱文;朱玉正;高國銳;鄭均飛;劉元鑫;王瑞林
• 申請（專利權）人: 濟南康和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/04
• 代理公司: 暫無信息
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1.一種新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1）將D-天冬氨酸在0℃～5℃下加入到氯化亞砜與甲醇的混合溶液，反應制備D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸鹽酸鹽（化合物Ⅱ）；

2）將步驟1）中制得的D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸鹽酸鹽（化合物Ⅱ）和甲胺醇溶液在40℃反應后，加入氫氧化鉀成鹽后，抽濾，濾液蒸去剩余的甲胺，加入乙醇溶解和乙酰乙酸乙酯反應，一鍋法制備D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸鄧鉀鹽（化合物Ⅲ）；

3）以D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸鄧鉀鹽（化合物Ⅲ）和二硫化二苯并噻唑為原料，乙腈為反應溶劑，有機堿為催化劑，亞磷酸三乙酯為縮水劑合成活性酯（化合物Ⅳ）；所述有機堿為吡啶、三乙胺或N-甲基嗎琳；

4）將活化酯（化合物Ⅳ）在三乙胺的條件下，與阿莫西林反應縮合，得到白色晶體阿撲西林三水合物（化合物Ⅰ）；其合成路線如下所示：

。

2.根據權利要求1所述的新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于，步驟1）中化合物Ⅱ的制備方法具體為：將氯化亞砜緩慢滴加入甲醇中，在滴加時控制溫度為-5℃~0℃，滴完后，控制溫度為0℃~5℃分批加入D-天門冬氨酸，于室溫下反應，HPLC監控反應進程，反應完成后，再加入乙酸乙酯析晶，過濾，得到的濾餅經干燥后，即得到化合物Ⅱ。

3.根據權利要求2所述的新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于，步驟1）中，所述氯化亞砜與D-天門冬氨酸的摩爾比為0.5:1~1:l；加入的乙酸乙酯與D-天門冬氨酸的重量比為8?:l~10?:l。

4.根據權利要求1所述的新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于，步驟2）中所述化合物Ⅲ的制備方法具體為：在室溫下，將化合物Ⅱ加入到甲胺醇溶液，在溫度為40℃的條件下，反應8小時；加入氫氧化鉀繼續反應2小時反應后，冷卻至10℃，抽濾，濾餅用溫度為5℃~10℃的乙醇洗滌兩次，抽濾棄去不溶物，合并洗滌液和反應溶液，減壓蒸去剩余的甲胺并濃縮至干，得到濃縮物，加入無水乙醇，再加入乙酰乙酸乙酯，60℃反應1小時，冷卻析晶，濾餅用乙醇洗滌，50℃烘干，即得到化合物Ⅲ。

5.根據權利要求4所述的新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于，步驟2）中，所述甲胺醇溶液為甲胺的乙醇溶液，其質量百分比濃度為38%~40%，甲胺醇溶液與化合物Ⅱ的重量比為4:1~5:1；氫氧化鉀與化合物Ⅱ的重量比1.5:1~1.8:1；乙酰乙酸乙酯與化合物Ⅱ的重量比1.1:1~1.2:1。

6.根據權利要求1所述的新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于：步驟3）中，在溫度為0℃~5℃的條件下，化合物Ⅲ與二硫化二苯并噻唑在有機堿的乙腈溶劑中反應3~4小時，得到活化酯，過濾，干燥得類白色固體，即化合物Ⅳ。

7.根據權利要求6所述的新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于：步驟3）中，化合物Ⅲ與二硫化二苯并噻唑的物質的量比為1.0:1~1.1:1；有機堿與化合物Ⅲ的物質的量比為1.1:1~1.2:1；所述有機堿優選三乙胺。

8.根據權利要求1所述的新型阿撲西林三水合物的制備方法，其特征在于：步驟4）中，阿莫西林和化合物Ⅳ加入到水和乙醇的混合溶劑中，降溫至-10℃，-10℃~-5℃滴加三乙胺，滴加時保持pH=7.5，1小時滴完，然后攪拌反應1.5小時，反應完畢，加入二氯甲烷和水，攪拌30分鐘，靜置分層；水層過濾后，升溫至20℃，慢慢加入檸檬酸，調pH=4~5，結晶析出后，保溫養晶1小時，然后緩慢降溫至0℃～5℃，攪拌1小時，過濾，濾餅用純化水洗滌兩次，丙酮洗滌一次，50℃烘干得產品，得阿撲西林三水合物（化合物Ⅰ）。