[發明專利]一種非pH依賴性的扎來普隆雙脈沖釋放膠囊及其制備方法

有效

• 申請號: 201410699052.2
• 申請日: 2014-11-27
• 公開（公告）號: CN104382882B
• 公開（公告）日: 2018-01-19
• 發明（設計）人: 孫衛東;任逢曉;于艷玲
• 申請（專利權）人: 河南中帥醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K9/62
• 分類號: A61K9/62;A61K31/519;A61P25/20
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙)11130
• 代理人: 王為,孟旭

技術領域

本發明涉及制藥領域關于藥物制劑的制備方法，具體地說，涉及一種以扎來普隆為主藥的非pH依賴性雙脈沖釋放膠囊及制備方法。

技術背景

扎來普隆是鎮靜催眠藥，化學名為N-[3-(3-氰基吡唑[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。其分子式為：C₁₇H₁₅N₅O，分子量為305.34，結構式為：

扎來普隆為白色或類白色粉末；在乙醇或丙二醇中微溶，在水中幾乎不溶，在正辛醇/水中的分配系數為1.23。

扎來普隆為鎮靜催眠藥，適用于入睡困難的失眠癥的短期治療，其通過作用于體內γ氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-BZ)受體復合物而發揮其藥理作用。對于扎來普隆普通制劑，扎來普隆很快地被吸收，達峰時間大約為1小時，消除半衰期(t_1/2)大約為1小時，臨床研究結果顯示扎來普隆能縮短入睡時間，但未能增加睡眠時間和減少清醒次數。

脈沖釋放是指按照周期性間隔給予即時釋放(IR)劑型的劑量方案，一般產生波動血漿分布，這種給藥劑量方案(及其產生的波動血漿分布)具有與他們相關的特定藥理作用和治療作用。例如，一般認為各峰之間活性成分血漿濃度下降產生的消除期是構成降低或防止患者對各種類型藥物耐藥性的因素。很多緩控釋劑型的目的在于產生活性成分化合物的零級釋放，這些類型制劑的目的在于將與常規頻率的劑量方案相關的血藥濃度的峰谷變化減低到最低限度。然而，實際上波動系統中的某些治療和藥理作用可能由于零級釋放藥物轉運系統而產生的恒定或近恒定的血漿濃度而失去或降低。因此，理想的是改進釋放組合物或制劑基本上可模擬釋放頻率IR劑量方案的劑量，同時減少對頻繁給藥的需求。可在患者中產生耐藥性的一個典型的藥物實例是扎來普隆。

傳統的用藥方案是將全天的劑量等分成幾次服用，這種等分法是建立在機體的生理功能，病理變化以及藥物作用在一晝夜的時間內恒定不變的，而時辰藥理學則是根據機體的節律性變化來確定最佳的給藥時間與劑量，準確及時地將藥物送達病灶，使給藥時間與人體生理節律同步，使用藥更加科學、有效、安全、經濟。時辰藥理學主要包括兩方面：(1)充分發揮藥物的治療作用而最大限度地減少不良反應；(2)探討常用藥物和新藥影響生物節律的藥動學作用。經研究證實，很多藥物的作用與人們的生物節律有著極其密切的關系。同一種藥物同等劑量因給藥時間不同，作用也不一樣。運用時辰藥理學知識制定合理的給藥方案，對提高藥物療效，降低不良反應和藥物用量具有很重要的臨床價值。

失眠是由于情志、飲食內傷，或病后及年邁，稟賦不足，心虛膽怯等病因，引起心神失養或心神不安，從而導致經常不能獲得正常睡眠為特征的一類病癥。主要表現為睡眠時間深度的不足、以及不能消除疲勞、恢復體力與精力，輕者入睡困難，或寐而不酣，時寐時醒，或醒后不能再寐，重則徹夜不寐。失眠是臨床常見病癥之一，雖不屬于危重疾病，但妨礙人們正常生活、工作、學習和健康，并能加重或誘發心悸、胸痹、眩暈、頭痛、中風病等病癥。失眠按時間一般分為以下幾種：發生在睡眠初期，表現為很難入睡，也是最常見的失眠癥；表現為全夜時醒時睡；發生在睡眠終期，患者過早蘇醒，不能再入睡。這些患者的異相睡眠都少，并易誘發腦電的喚醒反應。

在早期，失眠的治療通常使用中樞神經系統藥巴比妥類和苯二氮卓類鎮靜劑，但其具有公認的副作用，如嗜睡、抑郁、成癮等。最近，失眠的治療已經開始使用非苯二氮卓類化合物，AmbienTM(唑吡坦)和SonataTM(扎來普隆)是批準的藥品的實例。盡管可用的原料藥取得了很大的進步，但是這類原料藥的固有性質如半衰期短等將在很大程度上影響其有效性、副作用情況以及患者的認同感。該類藥物的速釋劑型通常是有效的，速釋劑型提供了攝食后不久藥物的快速釋放，引起快速入睡；然而，短的藥物半衰期導致短的睡眠持續時間或頻繁的夜間的醒來事件，使得病人將在夜間需要服用另外的制劑來維持睡眠，這給病人帶來很多不便。傳統是采用中長效的安眠藥，這種方式往往在患者睡眠初期藥物發揮最大藥效，而在睡眠中后期藥物治療作用顯著降低，如需達到睡眠中后期的治療效果則需要加大給藥劑量，這伴隨而來的是毒副作用(癥狀諸如頭痛、嗜睡、眩暈、惡心嘔吐、乏力、記憶困難、多夢等不良反應)的機率顯著增加。