[發明專利]舒洛地特的生產方法

有效

• 申請號: 201410698473.3
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104398533A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 周霞;喬德強;雷曉剛;郭維;林勇;郭恩中
• 申請（專利權）人: 山東辰中生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/737
• 分類號: A61K31/737;A61K31/727;A61P7/02;A61P9/10;C08B37/10
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

技術領域

本發明屬于生物制藥技術領域，具體涉及一種舒洛地特的生產方法。

背景技術

舒洛地特，商品名為“偉素”(Vessel?Due?F)，最早是由意大利的法韋士曼(Alfa?Wassermann)制藥開發的一種低分子肝素類藥物，與肝素同屬糖胺聚糖類藥物。藥物中同時含有的硫酸乙酰肝素和硫酸皮膚素可以協同發揮作用，使該藥具有與肝素不同的特征。與肝素相比，舒洛地特的抗血栓作用強，而引起出血的可能性小。舒洛地特可以口服的特點尤使其適合抗血栓的長期治療。舒洛地特是通過抗凝作用、纖溶作用、血液流變學作用、抗增殖作用及維持膜通透選擇性作用發揮其藥理作用，這使得舒洛地特能夠用于防治血栓性疾病；而其血液流變學作用、抗增殖作用和維持膜通透選擇性作用是舒洛地特能夠阻遏動脈粥樣硬化進展的基礎。

舒洛地特在國際和國內的制備方法比較單一，往往生產出來的產品純度不夠，內部結構破壞較大，結構確認合格率低或者將快速移動肝素和硫酸皮膚素簡單的混合，工藝往往很難控制，使得最終的產品難以達到較高的要求。而是以含量很少的十二指腸為原料，往往就造成了原料價格較高，生產設備較為龐大，生產環境難以控制等問題，最為重要的是生產出的產品合格率低，純度不夠，這就使得制成的注射劑藥物在使用過程中存在一定的風險。

發明內容

本發明的目的是提供了一種舒洛地特的生產方法，其目的在于，提高產品純度及穩定性；以生產肝素產生的副產物為原料，降低了生產成本，且所需生產設備簡單、生產條件易于控制。

本發明所述一種舒洛地特的生產方法，以肝素副產物為原料，經過氧化得到中間體粗品肝素溶液；向中間體粗品肝素溶液中加入醋酸鹽，超濾分離，得到快速移動肝素粗品和硫酸皮膚素粗品；然后對快速移動肝素粗品和硫酸皮膚素粗品分別精制；最后，將精制所得的沉淀物混合溶解，過濾，收集濾液，進行凍干處理，得到舒洛地特原料。

所述的舒洛地特的生產方法，包括以下步驟：

(1)氧化：將肝素副產物溶解，然后調節溶液pH和溫度，然后向溶液中加入過氧化氫，氧化，氧化完成后，調節溶液pH值為6.0-8.0，離心去沉淀，過濾上清液，收集濾液，得到中間體粗品肝素溶液；

(2)超濾：向中間體粗品肝素溶液中加入醋酸鈉，循環超濾，收集截留液，得到硫酸皮膚素粗品，收集透過液，得到快速移動肝素粗品，將快速移動肝素粗品在3～8℃下保存；

(3)精制：快速移動肝素粗品和硫酸皮膚素粗品分別精制；

(4)混合：將精制所得的沉淀物混合溶解，過濾，收集濾液，進行凍干處理，得到舒洛地特原料。

所述精制過程包括以下步驟：

(1)硫酸皮膚素粗品的精制，包括以下步驟：

(a)沉淀：向硫酸皮膚素粗品中加入醋酸鈉，再加入藥用乙醇，控制溫度15-18℃，沉淀8-10h；

(b)兩次班氏反應：將步驟(a)所得沉淀物溶解，加入飽和NaOH溶液和班氏試液反應，攪拌后靜置沉淀，離心，收集上清液在3～8℃下保存，將離心沉淀物溶解，加入水、飽和NaOH和班氏試劑的混合液，攪拌后靜置沉淀，離心，收集上清液和沉淀物，上清液在3～8℃下保存；

(c)離子交換：將步驟(b)的沉淀物用乙酸溶解，調節pH,再加入001x7樹脂進行離子交換，收集下排液，調節下排液pH,加入藥用乙醇，沉淀8-10h，去除上清液；

(d)降解：將步驟(c)的沉淀物溶解，調節pH為2.5-2.7，加入亞硝酸鈉，反應60-90min，控制溫度為20-22℃，反應完以后，調節pH為6.0-7.0，加入NaCl，再加入藥用乙醇沉淀，沉淀8-10h；

(f)超濾：將步驟(d)的沉淀物溶解，加入醋酸鈉，超濾，收集截留液，調節pH,加入藥用乙醇，沉淀8-10h；

(2)快速移動肝素粗品的精制，包括以下步驟：

(ⅰ)沉淀：將硫酸皮膚素粗品和班氏反應所得的上清液混合，調節pH,加入NaCl溶解，再加入藥用乙醇，控制溫度在15-18℃，沉淀8-10h；

(ⅱ)離子交換：將步驟(ⅰ)所得沉淀物溶解，再加入001x7樹脂進行離子交換，收集下排液，調節下排液pH,加入藥用乙醇，沉淀10-12h，去除上清液。

所述氧化步驟中，加入肝素副產物重量2.0％～5.0％(w/v)的過氧化氫。

所述氧化步驟中，氧化前，溶液pH調節為9.0-11.0，溫度控制為50-60℃，氧化時間為10-12h。

所述超濾步驟中，向中間體粗品肝素溶液中加入溶液體積1％-2％的醋酸鈉，超濾時間為5-8h。