[發明專利]舒洛地特的生產方法

有效

• 申請號: 201410698473.3
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104398533A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 周霞;喬德強;雷曉剛;郭維;林勇;郭恩中
• 申請（專利權）人: 山東辰中生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/737
• 分類號: A61K31/737;A61K31/727;A61P7/02;A61P9/10;C08B37/10
• 代理公司: 青島發思特專利商標代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

1.一種舒洛地特的生產方法，其特征在于，以肝素副產物為原料，經過氧化得到中間體粗品肝素溶液；向中間體粗品肝素溶液中加入醋酸鹽，超濾分離，得到快速移動肝素粗品和硫酸皮膚素粗品；然后對快速移動肝素粗品和硫酸皮膚素粗品分別精制；最后，將精制所得的沉淀物混合溶解，過濾，收集濾液，進行凍干處理，得到舒洛地特原料。

2.根據權利要求1所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)氧化：將肝素副產物溶解，然后調節溶液pH和溫度，然后向溶液中加入過氧化氫，氧化，氧化完成后，調節溶液PH值為6.0-8.0，離心去沉淀，過濾上清液，收集濾液，得到中間體粗品肝素溶液；

(2)超濾：向中間體粗品肝素溶液中加入醋酸鈉，循環超濾，收集截留液，得到硫酸皮膚素粗品，收集透過液，得到快速移動肝素粗品，將快速移動肝素粗品在3-8℃下保存；

(3)精制：快速移動肝素粗品和硫酸皮膚素粗品分別精制；

(4)混合：將精制所得的沉淀物混合溶解，過濾，收集濾液，進行凍干處理，得到舒洛地特原料。

3.根據權利要求2所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：所述精制過程包括以下步驟：

(1)硫酸皮膚素粗品的精制，包括以下步驟：

(a)沉淀：向硫酸皮膚素粗品中加入醋酸鈉，再加入藥用乙醇，控制溫度15-18℃，沉淀8-10h；

(b)兩次班氏反應：將步驟(a)所得沉淀物溶解，加入飽和NaOH溶液和班氏試液反應，攪拌后靜置沉淀，離心，收集上清液在3-8℃下保存，將離心沉淀物溶解，加入水、飽和NaOH和班氏試劑的混合液，攪拌后靜置沉淀，離心，收集上清液和沉淀物，上清液在3-8℃下保存；

(c)離子交換：將步驟(b)的沉淀物用乙酸溶解，調節pH,再加入樹脂進行離子交換，收集下排液，調節下排液pH,加入藥用乙醇，沉淀8-10h，去除上清液；

(d)降解：將步驟(c)的沉淀物溶解，調節pH為2.5-2.7，加入亞硝酸鈉，反應60-90min，控制溫度為20-22℃，反應完以后，調節pH為6.0-7.0，加入氯化鈉，再加入藥用乙醇沉淀，沉淀8-10h；

(f)超濾：將步驟(d)的沉淀物溶解，加入醋酸鈉，超濾，收集截留液，調節pH,加入藥用乙醇，沉淀8-10h；

(2)快速移動肝素粗品的精制，包括以下步驟：

(ⅰ)沉淀：將硫酸皮膚素粗品和班氏反應所得的上清液混合，調節pH,加入氯化鈉溶解，再加入藥用乙醇，控制溫度在15-18℃，沉淀8-10h；

(ⅱ)離子交換：將步驟(ⅰ)所得沉淀物溶解，再加入樹脂進行離子交換，收集下排液，調節下排液pH,加入藥用乙醇，沉淀10-12h，去除上清液。

4.根據權利要求2所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：所述氧化步驟中，加入肝素副產物重量2.0％-5.0％(w/v)的過氧化氫。

5.根據權利要求2所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：所述氧化步驟中，氧化前，溶液pH調節為9.0-11.0，溫度控制為50-60℃，氧化時間為10-12h。

6.根據權利要求2所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：所述超濾步驟中，向中間體粗品肝素溶液中加入溶液體積1％-2％的醋酸鈉，超濾時間為5-8h。

7.根據權利要求3所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：班氏反應中，第一次班氏反應加入溶液體積1％的飽和NaOH溶液和肝素鈉副產物重量的32倍體積的班氏試液；第二次加入混合液為水:飽和NaOH:班氏試劑為10:1:2的混合液。

8.根據權利要求3或7所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：加入肝素鈉副產物重量的32倍體積的混合液。

9.根據權利要求3所述的舒洛地特的生產方法，其特征在于：所述樹脂為001x7樹脂。