[發明專利]新型基于抗體偶聯化療藥物納米ADC及制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410696189.2
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104491868B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發明（設計）人: 李威
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K47/38
• 分類號: A61K47/38;A61K31/704;A61K31/5365;A61K9/14;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙)31262
• 代理人: 巫蓓麗

【技術領域】

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是一種新型基于抗體偶聯化療藥物納米ADC及制備方法和應用。

【背景技術】

腫瘤是當今嚴重威脅人類健康的三大疾病之一。我國的腫瘤發病率已達千分之二，死亡率為千分之一點五，其中，肺癌的死亡率最高，肝癌位居第二，胃癌第三。惡性胃癌治療效果差，晚期轉移率高，預后多不佳。目前臨床上多采用的常規治療方法如放療、化療和手術治療雖然在很大程度上緩解了病痛，延長了生存時間；但是化療或放療不能改變患者的生存期，即便是對首次化療敏感的癌癥患者來說，也很容易復發或產生耐藥。而且復發后再次進行化療或放療時，療效則明顯降低。因此，對多數復發無法避免、治愈率極低的患者而言，低毒性、更有效的靶向治療就顯得非常必要。近年來，針對細胞表面分子的抗體靶向性治療已取得了巨大進展。在抗腫瘤治療過程中，由于抗體靶向治療具有特異性高、副作用小、半衰期長等特點，已經成為一種非常有發展前途的腫瘤生物治療的方法。但是單克隆抗體存在對腫瘤殺傷效果低，分子量大，免疫原性強，體內滯留時間長不易穿透組織，血管通透性差等缺點，使得單克隆抗體在臨床實際應用存在一定的局限性。而抗體-藥物偶聯物(antibody-drug conjugates，ADC)的出現在一定程度上既克服了抗體殺傷不足的同時，也明顯降低了化療藥物對正常組織的毒副作用。

抗體-藥物偶聯物是新一代抗體靶向治療藥物，主要用于癌癥和腫瘤的治療。從結構上，ADC藥物由“彈頭”藥物(細胞毒藥物)、抗體以及偶聯抗體和藥物的偶聯鏈3部分組成，通過化學偶聯的方法將細胞毒性藥物連接到抗體蛋白上。得益于穩定結合子型的ADCs能夠確切的將藥物攜帶至細胞內，而在外周血和細胞表面很少降解；在同等給藥劑量下，使用穩定型ADCs更像緩釋劑一樣能夠長時間在體保持有效的殺傷濃度而不釋放出多余的毒素，從而使得ADCs在抗腫瘤中具有更高效的殺傷效應和更小的不良反應。如人源化IgGl抗CD19單抗huB4通過一種含有二硫鍵的橋梁分子Ⅳ一琥珀酰亞氨基.4-(2-吡啶二硫代)丁酸(SPDB)與具有強效細胞毒作用的類美登醇(maytansinoid)衍生物DM4相，得到的抗體-藥物偶聯物SAR3419在血漿及水溶液中性質穩定，在細胞內可發生斷裂釋放DM4。SAR3419經給藥進入機體后，huB4單抗可特異結合至表達CDl9的腫瘤細胞，連接于單抗分子的DM4由此釋放出來并殺死腫瘤細胞。臨床前藥理研究顯示：SAR3419活性強于huB4單抗和游離的DM4。

盡管抗體-藥物偶聯物相對于單一的抗體和化療藥物在殺傷效果和降低化療藥物毒性上具有一定的優勢，但是由于不同細胞表面表達不同豐度的抗原，就會使得單一的抗體-藥物偶聯在抗原表達相對不足的細胞治療效果上不盡如人意；且研究表明，偶聯到ADC上的效應分子的數目影響ADC的聚合、抗原的結合活性、血液循環中的清除率、活性及耐受性，偶聯的效應分子數目過少，降低了ADC的活性；相反，過多則降低ADC藥物在血液中的半衰期及耐受性、同時影響抗體與抗原的有效結合；此外單個的抗體-藥物偶聯物在腫瘤內富集低，化學偶聯的藥物在血液循環中不夠穩定，釋放出來的細胞毒分子對細胞產生的毒副作用也使得抗體-藥物偶聯物達不到臨床預期目標。

本發明的基于抗體偶聯化療藥物納米ADC旨在利用抗體的親水性和化療藥物阿霉素的疏水性，在液相環境中自組裝成內部是疏水性化療藥物內核，外部是親水性抗體的外殼，形成免疫-化療納米體系；該納米免疫-化療體系不僅保留了單個抗體的靶向性和單獨化療藥物對腫瘤的強殺傷性，免疫-化療納米體系以多價形式靶向腫瘤細胞，還顯著增強了其抗原抗體親和力，使大量的阿霉素有效富集到腫瘤部位，減少藥物的使用劑量，從而降低藥物對正常組織的殺傷，降低藥物的毒副作用，而目前關于這類藥物還未見報道。

【發明內容】

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供由抗體與藥物偶聯技術及其偶聯物所自組裝成的納米粒子。

本發明的再一的目的是，提供所述納米粒子的制備方法。

本發明的另一的目的是，提供所述納米粒子的用途。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

抗體與藥物偶聯技術及其偶聯物所自組裝成的納米粒子，所述納米粒子是由巰基化的抗體與帶有雙硫鍵的化療藥物在液相環境中自組裝形成的，具有下的結構：

(Drug)_n—mAb