[發(fā)明專利]一種微反應(yīng)裝置制備丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉的方法

有效

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• 申請日: 2014-11-27
• 公開（公告）號: CN104910251A
• 公開（公告）日: 2015-09-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭凱;秦引林;方正;蘇梅;歐陽平凱;伍賢志;金秋
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用微反應(yīng)裝置制備丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉的方法。

背景技術(shù)

丹參酮Ⅱ-a是從中藥丹參中提取的脂溶性有效成分，在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物參與機(jī)體的多種生化反應(yīng)，表現(xiàn)出多種藥理作用。但因其溶出度差，使藥理作用不易發(fā)揮。體內(nèi)吸收差，起效時間緩慢，服用劑量大，一直是丹參酮藥物治療中的瓶頸問題。

丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉是丹參酮Ⅱ-a經(jīng)磺化反應(yīng)后形成的一種水溶性鈉鹽，由于引入磺酸基，提高了水溶性，使其在治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞等疾病方面顯示出丹參酮Ⅱ-a無法比擬的優(yōu)越性，成為主要的心血管類中藥。我國心血管疾病患者在人群中比例居高不下，該藥品市場需求量呈逐年增加趨勢，導(dǎo)致原料丹參資源也愈來愈緊張。因此，如何充分利用自然資源，最大限度的降低損耗，提高有效成分的利用率一直是制藥企業(yè)關(guān)心的問題。

目前從丹參中提取丹參酮Ⅱ-a的方法研究較多，但對丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉制備工藝條件的研究探索較少，且獲得的丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉產(chǎn)率較低。在此基礎(chǔ)，為了提高產(chǎn)率，我們利用微反應(yīng)器以磺化的方法在丹參酮Ⅱ-a分子結(jié)構(gòu)中引入磺酸基，再經(jīng)過一系列處理使之形成鈉鹽，合成丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉。

?微反應(yīng)器是一種借助于特殊微加工技術(shù)以固體基質(zhì)制造的可用于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)元件。微反應(yīng)器通常含有小的通道尺寸（當(dāng)量直徑小于500?μm）和通道多樣性，流體在這些通道中流動，并要求在這些通道中發(fā)生所要求的反應(yīng)。這樣就導(dǎo)致了在微構(gòu)造的化學(xué)設(shè)備中具有非常大的表面積/體積比率。G.WieBmeier等人在微反應(yīng)技術(shù)國際會議上描述了用于多相催化反應(yīng)的微通道反應(yīng)器。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種高效、無污染的利用微反應(yīng)裝置制備丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉的方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種微反應(yīng)裝置制備丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉的方法，它包括如下步驟：

（1）將丹參酮Ⅱ-a和乙酸酐溶于有機(jī)溶劑中，得到均相溶液；

（2）將濃硫酸溶于有機(jī)酸溶劑中，得到均相溶液；

（3）將步驟（1）和步驟（2）得到的兩種均相溶液分別同時泵入微反應(yīng)裝置中；

（4）收集流出液體，為丹參酮Ⅱ-a磺酸；

（5）丹參酮Ⅱ-a磺酸與氯化鈉反應(yīng)生成粗品丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉。

步驟（1）中，得到的均相溶液中，丹參酮Ⅱ-a的濃度為0.01?~0.05g/ml。

步驟（2）中，得到的均相溶液中，濃硫酸的濃度為0.1~0.5ml/ml（v/v）。?????步驟（1）中，所述的常規(guī)有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇等有機(jī)溶劑；步驟（2）中，所述的有機(jī)酸溶劑為乙酸、甲酸等有機(jī)酸溶劑。

步驟（3）中，所述的微反應(yīng)裝置由通過連接管順序連接的料液進(jìn)口、T型混合閥門、微通道反應(yīng)器和料液出口。其中，所述微通道反應(yīng)器體積為2~10ml。

步驟（3）中，丹參酮Ⅱ-a與乙酸酐反應(yīng)投料比為1:1~1:5(g/ml)，丹參酮Ⅱ-a與濃硫酸的反應(yīng)投料比為1:1~1:5（g/ml），（1）均相溶液流速為0.5~3.0ml/min，（2）均相溶液流速為0.05~0.50ml/min。

步驟（3）中，反應(yīng)溫度為10~40℃，反應(yīng)停留時間為1~10min。

有益效果：微反應(yīng)器具有比表面積大，傳遞速率高，接觸時間短，副產(chǎn)物少，傳熱、傳質(zhì)能力非常強(qiáng)；快速、直接放大，安全性高，操作性好等特點(diǎn)；微反應(yīng)系統(tǒng)是呈模塊結(jié)構(gòu)的并行系統(tǒng),具有便攜性好特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)在產(chǎn)品使用地分散建設(shè)并就地生產(chǎn)、供貨,真正實(shí)現(xiàn)將化工廠便攜化，并可根據(jù)市場情況增減通道數(shù)和更換模塊來調(diào)節(jié)生產(chǎn)，具有很高的操作彈性。本發(fā)明提供的丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉生產(chǎn)方法工藝簡單、可連續(xù)生產(chǎn)，具有較高的操作安全性以及較高的選擇性，反應(yīng)體積小、時間短對設(shè)備腐蝕較小；最主要的是克服了大量濃硫酸使用對人身的傷害對環(huán)境的污染，操作全程安全封閉。同時，利用微通道反應(yīng)器的高效熱傳質(zhì)能力以及易于直接放大的特征，轉(zhuǎn)化化率高為90%以上，產(chǎn)品質(zhì)量好、能耗低，是一種綠色環(huán)保高效的合成丹參酮Ⅱ-a磺酸鈉的方法。

附圖說明

圖1為本發(fā)明微通道反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖?2為本發(fā)明的反應(yīng)式。

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。