[發明專利]一種他克莫司緩釋微丸及其制備方法

在審

• 申請號: 201410691441.0
• 申請日: 2014-11-27
• 公開（公告）號: CN105687161A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 張昕
• 申請（專利權）人: 黑龍江省智誠醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K9/16;A61K31/436;A61K47/32;A61P37/06
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技術領域

本發明屬于化藥緩釋制劑技術領域，具體涉及一種他克莫司緩釋微丸及其制備方法。

背景技術

在同種異體組織、器官移植時，受者的免疫系統常對移植物產生排異反應（transplantrejection），這是一個十分復雜的免疫學現象，涉及細胞和抗體介導的多種免疫損傷機制，都是針對移植物中的人類主要組織相容抗原HLA(humanleucocyteantigen)的反應，供者與受者HLA的差異程度決定了排異反應的輕或重。移植排斥反應按發病機制和病理變化不同，可分為超急性排斥反應，急性排斥反應和慢性排斥反應，受體在移植后數分鐘至24小時對移植物發生迅速而劇烈的排斥反應稱為超急性排斥反應，急性排斥反應可發生在移植后數天，也可發生于數月后，慢性排斥反應可發生在數年內。

依據排斥反應的形態變化及發病機制，分為超急性排斥反應，急性排斥反應和慢性排斥反應。

1、超急性排斥反應

發生在移植后的幾分鐘或幾小時，其發生與受者已有供者特異性HCA抗體存在，或供者與受者的ABO血型不符有關。移植器官迅速轉變為暗紅色，并伴有出血壞死，呈花斑狀，體積腫大，質地柔軟，組織學檢查廣泛的小血管炎伴血栓形成，血管壁纖維素樣壞死和中性粒細胞浸潤，并有IgG、IgM和補體存在。

2、急性排斥反應

較常見，未經免疫抑制治療時，可在數天內發生，經免疫抑制治療時，可在數月甚至數年后發生，可分為細胞型排斥反應和血管型排斥反應。

細胞型排斥反應：表現為移植器官內，大量淋巴細胞，單核細胞浸潤，淋巴多為CD4＋或CD8＋T細胞。細胞型急性腎移植排斥反應。

血管型排斥反應：主要表現為細小動脈的壞死性血管炎。細小動脈的壞死性血管炎。

3、慢性排斥反應

常是反復急性排斥反應的積累，突出病變是血管內膜纖維化，伴有移植器官的實質細胞萎縮及間質纖維化慢性炎細胞浸潤。

目前市場上存在著預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應，治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應他克莫司膠囊，但是這種膠囊的藥物穩定性并不是很好，并且不良反應難以確定，多數患者在術后幾周出現的不良反應較多。

發明內容

本發明的目的是提供一種預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應，治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應的他克莫司緩釋微丸及其制備方法，其安全性更高、穩定性更好，并且不良反應較小。

本發明的目的通過以下技術方案來實現：一種他克莫司緩釋微丸，包括含藥微丸、包衣層，所述包衣層將含藥微丸包裹，所述含藥微丸包括：5mg他克莫司、70mg空白丸芯、120-220mg填充劑、25-125mg潤滑劑、5-50mg粘合劑，所述的包衣層包括：35-175mg尤特奇NE30D、5-52mg滑石粉。

所述含藥微丸中原料的最佳質量配比為：5mg他克莫司、70mg空白丸芯、200mg填充劑、55mg潤滑劑、10mg粘合劑。

所述包衣層中原料的最佳質量配比為：95mg尤特奇NE30D、21mg滑石粉。

所述的填充劑為微晶纖維素。

所述的潤滑劑為滑石粉。

所述的粘合劑為羥丙甲纖維素。

所述的包衣層中還包括十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇痕量。

所述的一種他克莫司緩釋微丸的制備方法，包含如下工序：

步驟1：備料：按上述質量配比，將他克莫司使用粉碎機粉碎，過100目篩；

步驟2：混合：按照上述質量配比稱取他克莫司、微晶纖維素放入三維混合機中混合30分鐘，制成藥物細粉，取出備用；

步驟3：粘合劑的配制：按上述質量配比稱取適量的羥丙甲纖維素，加適量的熱水配制成濃度為2%的粘合劑，備用；