[發(fā)明專利]帕博西尼的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410691233.0
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104447743A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種可能用于治療乳腺癌的藥物帕博西尼的制備方法。

背景技術

帕博西尼(Palbociclib)是由輝瑞(Pfizer)公司開發(fā)的一種細胞周期依賴性激酶(CDK4/6)抑制劑，2013年4月獲得美國FDA的“突破性療法”資格。由于其III期臨床上的良好表現(xiàn)，輝瑞公司于2014年8月向美國FDA提交上市申請，并獲得優(yōu)先審查資格，用于雌激素受體陽性(ER+)和人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。該藥的研究成功將為轉移性乳腺癌患者提供又一個重要選擇。因該藥還不具有標準的中文譯名，故本申請人在此將其音譯為“帕博西尼”。

帕博西尼(Palbociclib，I)的化學名為：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其結構式為：

原研公司的PCT專利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381以及《J.Med.Chem.》2005年第48卷第2388-2406頁等文獻均報道了帕博西尼的合成方法，其制備主要有兩條合成路線。

路線一是以母核中間體A和側鏈中間體B為原料，經(jīng)取代反應、維梯烯反應和酸性水解(重排)和脫保護等反應制得帕博西尼(I)。

路線二則以改變了的母核中間體A’和側鏈中間體B反應，再經(jīng)過6-位的修飾和脫保護制得帕博西尼(I)。

分析上述兩條合成路線，主要差異是母環(huán)中間體A和A’的2-位取代基的不同，路線一的中間體A為2-鹵素(氯)，路線二的中間體A’為2-甲亞磺酰基；顯然，中間體A’中的2-甲亞磺酰基與6-鹵素(溴)的選擇性差異大于中間體A中的兩個鹵素(氯和溴)之間的選擇性差異，所以路線二的合成設計避免了路線一中由于兩個反應活性相似的鹵素而引起的競爭性副反應，使反應收率和產物的純度均有較大的提高。但是，無論選擇路線一或路線二，對于核心的母核中間體A和A′的合成均較為復雜。其主要原料2，5，6-三取代嘧啶環(huán)原料非常難得，加上反應步驟繁多，副反應復雜等弊端，大大限制了該藥物的工業(yè)化生產。

針對現(xiàn)存的工藝缺陷，開發(fā)出工藝簡潔、經(jīng)濟環(huán)保且質量上乘的制備技術，尤其是尋求能夠適應工業(yè)化生產的工藝技術，對該藥品的經(jīng)濟和社會效益提高有著重要的現(xiàn)實意義。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟環(huán)保且適合工業(yè)化生產的帕博西尼(Palbociclib，I)的制備方法。

為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下主要技術方案：一種帕博西尼(I)的制備方法，

其制備步驟包括：2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯與丙二睛在堿性條件下發(fā)生環(huán)合反應生成1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)；1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)與鹵代環(huán)戊烷(III)在縛酸劑作用下發(fā)生取代反應生成N-環(huán)戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)；N-環(huán)戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)與N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)發(fā)生縮合反應生成6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)與硒酸鈉發(fā)生脫氫反應制得帕博西尼(I)。

此外，本發(fā)明還提出如下附屬技術方案：

所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯與丙二睛發(fā)生環(huán)合反應的投料摩爾比為1∶0.5-1.5，優(yōu)選1∶1.2-1.4。

所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯與丙二睛發(fā)生環(huán)合反應所需要的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或氫化鈉，優(yōu)選甲醇鈉或氫化鈉。

所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯(II)與丙二睛發(fā)生環(huán)合反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇，優(yōu)選甲醇。

所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯與丙二睛發(fā)生環(huán)合反應的溫度為0-100℃，優(yōu)選25-75℃。