[發明專利]帕博西尼的制備方法

在審

• 申請號: 201410691233.0
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104447743A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 許學農
• 申請（專利權）人: 蘇州明銳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 蘇州慧通知識產權代理事務所(普通合伙) 32239
• 代理人: 丁秀華

1.一種帕博西尼(I)的制備方法，

其制備步驟包括：2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯與丙二睛在堿性條件下發生環合反應生成1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈；1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈與鹵代環戊烷在縛酸劑作用下發生取代反應生成N-環戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈；N-環戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈與N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍發生縮合反應生成6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮與硒酸鈉發生脫氫反應制得帕博西尼(I)。

2.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述環合反應原料2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯與丙二睛的投料摩爾比為1∶0.5-1.5。

3.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述環合反應所需的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或氫化鈉。

4.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述取代反應原料鹵代環戊烷中的鹵素為氟、氯、溴或碘。

5.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述取代反應的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉。

6.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述縮合反應的原料N-環戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈與N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍的投料摩爾比為1∶1.0-3.0。

7.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述縮合反應的溫度為50-150℃。

8.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述脫氫反應的原料6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮與硒酸鈉的投料摩爾比為1∶1.0-2.0。

9.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述脫氫反應的溶劑為二甲亞砜，反應溫度為100-180℃。

10.如權利要求1所述帕博西尼(I)的制備方法，所述1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(II)與鹵代環戊烷(III)發生取代反應的溶劑為二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯或二氧六環；所述2-乙酰基-2-丁烯酸酯(II)與丙二睛發生環合反應的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇；所述N-環戊基-1，4，5，6-四氫-2-甲氧基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧-3-吡啶甲腈(IV)與N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(V)發生縮合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、醋酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜。