[發明專利]鬼臼毒素衍生物、其制備方法、藥物組合物及應用

在審

• 申請號: 201410690846.2
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN104672249A
• 公開（公告）日: 2015-06-03
• 發明（設計）人: 肖旭華;孫亞飛;沈舜義;劉全海;肖璘;樊錢永;張志宏;任巖松;姚利霞;張鍇婷
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/443;A61K31/455;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 朱水平;王衛彬

技術領域

本發明涉及一種鬼臼毒素衍生物、其制備方法、藥物組合物及應用。

背景技術

依托波苷(Etoposide，VP-16)和替尼泊苷(VM-26)是臨床上治療腫瘤的鬼臼毒素類衍生物，依托泊苷在臨床上常與順鉑聯合用于治療肺癌及睪丸癌，療效較好，也用于淋巴瘤的治療。替尼泊苷主要治療何杰金和非何杰金淋巴瘤且具有明顯效應，對腦瘤，兒童淋巴細胞性白血病也有治療作用。但是，上述抗腫瘤藥物的抑瘤譜比較窄，同時伴有嚴重的骨髓抑制及胃腸道副反應等。鬼臼毒素類衍生物一般對人口腔上皮癌(KB)細胞以及對小鼠淋巴細胞白血病細胞(L1210)具有很好的增殖抑制作用，而對人肺癌(非小細胞肺癌細胞株A549)細胞沒有增殖抑制作用或很差，因此，本領域亟需尋找一種抗瘤譜廣的鬼臼毒素類衍生物，以有效解決鬼臼毒素類化合物抗瘤譜窄，毒副作用大等缺陷。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了解決現有的鬼臼毒素衍生物的抑瘤譜比較窄，有嚴重的骨髓抑制及胃腸道副反應等，而提供了一種與現有技術完全不同的鬼臼毒素衍生物、其制備方法、藥物組合物及應用。本發明的鬼臼毒素衍生物具有良好的腫瘤細胞抑制活性，一些化合物的抗腫瘤活性明顯優于依托泊苷，部分化合物對人肺癌細胞(非小細胞肺癌細胞株A549)具有較好的抑制活性，這為擴大鬼臼毒素類化合物的抗瘤譜，并開發高效低毒的鬼臼毒素類衍生物提供了新的研發方向，并且本發明的鬼臼毒素衍生物的制備方法簡單，具有良好的市場開發前景。

本發明提供了下列通式I所示鬼臼毒素衍生物、其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物；

其中，用*號標注的碳為α構型手性碳或β構型手性碳；

X為氧或氮；

R₁為單取代或多取代，取代位置任意，R₁為鹵素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基、氨基、硝基和羥基中的一種或多種；

R₂為氫或C₁～C₄的烷基；

當X為O，且R₁為單取代時，R₁不為2-氯，6-氯或5-溴；

當X為N，且R₁為單取代時，R₁不為2-氯或6-氯；

當X為N，且R₁為雙取代時，R₁不為4-氯和6-甲基；

當R₂為氫時，用*號標注的碳為β構型手性碳；當R₂為C₁～C₄的烷基時，用*標注的碳為α構型手性碳。

R₁中，所述的鹵素較佳地為氟、氯、溴或碘。

R₁或R₂中，所述的C₁～C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基或丁基。所述的丁基為正丁基、異丁基或叔丁基。

R₁中，所述的C₁～C₄的烷氧基較佳地為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。所述的丙氧基較佳地為正丙氧基或異丙氧基。所述的丁氧基較佳地為正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。

通式I化合物中，R₁表示的取代基較佳地位于吡啶環的碳原子的2位、5位和6位中的一個或多個。

通式I化合物中，當X為氧，R₂為氫時，R₁較佳地為鹵素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基、氨基和羥基中的一種或多種；R₁表示的取代基較佳地位于吡啶環的碳原子的2位、5位和6位中的一個或多個。