[發明專利]一種布南色林的制備方法

無效

• 申請號: 201410689692.5
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104447551A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 楊會來;毛杰;孫學喜
• 申請（專利權）人: 千輝藥業（安徽）有限責任公司
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 合肥天明專利事務所 34115
• 代理人: 金凱

?

技術領域

???本發明涉及一種藥品原料的制備方法，具體是一種布南色林的制備方法。

背景技術

布南色林屬5-羥色胺和多巴胺拮抗劑（SDA），是第二代非典型抗精神分裂癥藥物，具有與氟哌啶醇相當的多巴胺D2受體阻斷作用，也對5-HT2A有較強的阻斷作用，對兩種受體的選擇性比其他抗精神病藥物更強。比市場上現有的抗精神病藥的錐體外系的副作用反應較少。

精神分裂癥是精神科常見疾病，自20世紀50年代初發現氯丙臻的抗精神病作用以來，精神分裂癥一直以藥物治療為主。目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分為典型和非典型兩大類：典型抗精神病藥以氯丙嗪、氟哌啶醇為代表。主要作用機理為阻斷多巴胺受體它們對精神分裂癥的陽性癥狀（幻覺、妄想、興奮躁動、沖動行為等）有較好療效。同時錐體外系反應（EPS）常見，而對陰性癥狀（情感淡漠、思維貧乏、意志減退等）療效差，非典型抗精分藥，治療譜更廣，對陰性癥狀效果明顯優于傳統藥物，安全性高，副作用更輕微，服用劑量更小，也出現了很多更先進的劑型，極大提高了患者的依從性，代表藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平等。?布南色林與氟哌啶醇進行的8周雙盲臨床比較試驗，有263例精神分裂癥患者參加。8-24mg／天布南色林至少與4-12mg／天氟哌啶醇一樣有效，均可提高最終全面改善級數（FGIR）得分(兩藥物對患者至少中等程度改善率分別為61.2%和51.3%)，錐體外系不良反應發生率較少(分別為52.7%和75.4%)。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種布南色林的制備方法的制備方法，其成本低，收率高。

本發明的技術方案為：

一種布南色林的制備方法，包括如下步驟：

（1）、將乙醇鈉加入到無水乙醇中進行攪拌溶解，待溫度冷卻至20-30℃時加入乙酰乙酸乙酯進行攪拌30min，攪拌結束后減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入對氟苯甲酸乙酯，加熱至150℃反應6h，反應結束后冷卻至20-30℃，加水并調PH至1-2，然后靜置分層，有機層洗滌至中性并干燥，得到黃色油狀物對氟苯甲酰乙酸乙酯；

（2）、把步驟（1）得到的對氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反應容器中進行攪拌，在20-30℃下反應48h，反應結束后過濾，濾餅水洗后抽干得粗品，粗品用無水乙醇進行重結晶，得到白色固體3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）；

（3）、把步驟（2）得到的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、環辛酮、對甲苯磺酸和甲苯投入反應容器中進行攪拌，加熱至回流反應8h，反應結束后反應物冷卻至50℃以下，減壓濃縮至干，然后降溫至20-30℃，殘留物中加入二氯甲烷和水，攪拌溶解后靜置分液，有機層洗滌至中性并干燥，最后用異丙醇重結晶得白色固體4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；

（4）、把步驟（3）得到的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反應容器中進行攪拌，加熱至170℃反應1.5h，反應結束后冷卻至20-30℃，加入二氯甲烷，然后將混合物滴加到冰水中，保持溫度0-10℃，再調節pH至8-9，最后以二氯甲烷提取，合并有機層，有機層干燥，用無水乙醇重結晶，得到白色固體2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶；

（5）、把步驟（4）得到的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪投入反應容器中進行攪拌，加熱至170℃反應14h，反應結束后冷卻至20-30℃，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中靜置，分出水層，有機層洗滌至中性，然后用鹽酸提取，鹽酸層調節PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，乙酸乙酯層洗滌至中性并干燥，用無水乙醇重結晶得布南色林產品。

所述的步驟（1）中的乙醇鈉和無水乙醇的質量比為1?:?2.8-3.0；所述的對氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇鈉的摩爾比為2.4-2.6?：2-2.1?：1.9-2.1。

所述步驟（2）中的乙醇選用體積百分比為95%的乙醇，所述的對氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇的質量比為1?:?4.5-4.6?:?2.4-2.5。