[發(fā)明專利]一種布南色林的制備方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410689692.5 | 申請日： | 2014-11-26 |
| 公開（公告）號： | CN104447551A | 公開（公告）日： | 2015-03-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 楊會來;毛杰;孫學(xué)喜 | 申請（專利權(quán)）人： | 千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司 |
| 主分類號： | C07D221/04 | 分類號： | C07D221/04 |
| 代理公司： | 合肥天明專利事務(wù)所 34115 | 代理人： | 金凱 |
| 地址： | 230601 安徽省*** | 國省代碼： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 布南色林 制備 方法 | ||
1.一種布南色林的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
（1）、將乙醇鈉加入到無水乙醇中進(jìn)行攪拌溶解，待溫度冷卻至20-30℃時加入乙酰乙酸乙酯進(jìn)行攪拌30min，攪拌結(jié)束后減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入對氟苯甲酸乙酯，加熱至150℃反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20-30℃，加水并調(diào)PH至1-2，然后靜置分層，有機(jī)層洗滌至中性并干燥，得到黃色油狀物對氟苯甲酰乙酸乙酯；
（2）、把步驟（1）得到的對氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，在20-30℃下反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾餅水洗后抽干得粗品，粗品用無水乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）；
（3）、把步驟（2）得到的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、環(huán)辛酮、對甲苯磺酸和甲苯投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，加熱至回流反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)物冷卻至50℃以下，減壓濃縮至干，然后降溫至20-30℃，殘留物中加入二氯甲烷和水，攪拌溶解后靜置分液，有機(jī)層洗滌至中性并干燥，最后用異丙醇重結(jié)晶得白色固體4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；
（4）、把步驟（3）得到的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，加熱至170℃反應(yīng)1.5h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20-30℃，加入二氯甲烷，然后將混合物滴加到冰水中，保持溫度0-10℃，再調(diào)節(jié)pH至8-9，最后以二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，有機(jī)層干燥，用無水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶；
（5）、把步驟（4）得到的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，加熱至170℃反應(yīng)14h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至20-30℃，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中靜置，分出水層，有機(jī)層洗滌至中性，然后用鹽酸提取，鹽酸層調(diào)節(jié)PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，乙酸乙酯層洗滌至中性并干燥，用無水乙醇重結(jié)晶得布南色林產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1）中的乙醇鈉和無水乙醇的質(zhì)量比為1?:?2.8-3.0；所述的對氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇鈉的摩爾比為2.4-2.6?：2-2.1?：1.9-2.1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（2）中的乙醇選用體積百分比為95%的乙醇，所述的對氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇的質(zhì)量比為1?:?4.5-4.6?:?2.4-2.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、環(huán)辛酮、對甲苯磺酸和甲苯的質(zhì)量比為1?:?0.6-0.8?:?1.6-1.8?:?17.3-17.5；所述的步驟（3）中二氯甲烷的用量為其與3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）的質(zhì)量比為20-25:1；所述的二氯甲烷和水的體積比為1?:?0.16-2.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物的質(zhì)量比為1?:?1.4-1.5；所述的步驟（4）中二氯甲烷的用量為其與4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮質(zhì)量比為10-11?：1。
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