[發明專利]一種布南色林的制備方法

無效

• 申請號: 201410689692.5
• 申請日: 2014-11-26
• 公開（公告）號: CN104447551A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 楊會來;毛杰;孫學喜
• 申請（專利權）人: 千輝藥業（安徽）有限責任公司
• 主分類號: C07D221/04
• 分類號: C07D221/04
• 代理公司: 合肥天明專利事務所 34115
• 代理人: 金凱

1.一種布南色林的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）、將乙醇鈉加入到無水乙醇中進行攪拌溶解，待溫度冷卻至20-30℃時加入乙酰乙酸乙酯進行攪拌30min，攪拌結束后減壓濃縮溶劑至干，殘留物中加入對氟苯甲酸乙酯，加熱至150℃反應6h，反應結束后冷卻至20-30℃，加水并調PH至1-2，然后靜置分層，有機層洗滌至中性并干燥，得到黃色油狀物對氟苯甲酰乙酸乙酯；

（2）、把步驟（1）得到的對氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇投入反應容器中進行攪拌，在20-30℃下反應48h，反應結束后過濾，濾餅水洗后抽干得粗品，粗品用無水乙醇進行重結晶，得到白色固體3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）；

（3）、把步驟（2）得到的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、環辛酮、對甲苯磺酸和甲苯投入反應容器中進行攪拌，加熱至回流反應8h，反應結束后反應物冷卻至50℃以下，減壓濃縮至干，然后降溫至20-30℃，殘留物中加入二氯甲烷和水，攪拌溶解后靜置分液，有機層洗滌至中性并干燥，最后用異丙醇重結晶得白色固體4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮；

（4）、把步驟（3）得到的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物投入反應容器中進行攪拌，加熱至170℃反應1.5h，反應結束后冷卻至20-30℃，加入二氯甲烷，然后將混合物滴加到冰水中，保持溫度0-10℃，再調節pH至8-9，最后以二氯甲烷提取，合并有機層，有機層干燥，用無水乙醇重結晶，得到白色固體2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶；

（5）、把步驟（4）得到的2-氯-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶、KI和N-乙基哌嗪投入反應容器中進行攪拌，加熱至170℃反應14h，反應結束后冷卻至20-30℃，倒入5:1的乙酸乙酯和水的混合液中靜置，分出水層，有機層洗滌至中性，然后用鹽酸提取，鹽酸層調節PH值至8.8-9，再以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯層，乙酸乙酯層洗滌至中性并干燥，用無水乙醇重結晶得布南色林產品。

2.根據權利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1）中的乙醇鈉和無水乙醇的質量比為1?:?2.8-3.0；所述的對氟苯甲酸乙酯、乙酰乙酸乙酯和乙醇鈉的摩爾比為2.4-2.6?：2-2.1?：1.9-2.1。

3.根據權利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（2）中的乙醇選用體積百分比為95%的乙醇，所述的對氟苯甲酰乙酸乙酯、氨水和乙醇的質量比為1?:?4.5-4.6?:?2.4-2.5。

4.根據權利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（3）中的3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）、環辛酮、對甲苯磺酸和甲苯的質量比為1?:?0.6-0.8?:?1.6-1.8?:?17.3-17.5；所述的步驟（3）中二氯甲烷的用量為其與3-（4-氟苯基）-3-氧代丙酰胺）的質量比為20-25:1；所述的二氯甲烷和水的體積比為1?:?0.16-2.0。

5.根據權利要求1所述的一種布南色林的制備方法，其特征在于：所述步驟（4）中的4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮、苯膦酰二氯化物的質量比為1?:?1.4-1.5；所述的步驟（4）中二氯甲烷的用量為其與4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫環辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮質量比為10-11?：1。