[發(fā)明專利]一種合成2?鹵代?3?頻那醇硼酸酯?5?氯苯胺的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410689664.3
• 申請日: 2014-11-27
• 公開（公告）號: CN104402920B
• 公開（公告）日: 2018-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 薛峰;李長恭;祝勇;李永芳;崔茂金;王九霞;鄧月娥
• 申請（專利權(quán)）人: 河南科技學(xué)院
• 主分類號: C07F5/04
• 分類號: C07F5/04
• 代理公司: 北京漢昊知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11370
• 代理人: 馮譜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法。

背景技術(shù)

蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)磷酸化一組結(jié)構(gòu)各不相同的酶，在基因表達的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。激酶的活性異常就會引發(fā)多種疾病，包括良性和惡性腫瘤細胞增生性紊亂，以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不恰當(dāng)激活就會引發(fā)多種疾病。1A/1X類化合物(參考：US 20110052578A1)可以用來治療和預(yù)防B-RAF(絲/蘇氨酸激酶的一種)基因的非常規(guī)或正常活化。

2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺作為其中一個潛在BRAF基因的抑制劑藥物關(guān)鍵中間體之一，文獻上的合成是采用2-鹵代-4-氯氟苯出發(fā)，經(jīng)過去質(zhì)子羧酸化/或去質(zhì)子醛化隨后氧化(參考：J.Org.Chem.2011,76,993)，重排，去保護和偶聯(lián)四步(參考：US 20110052578A1)或五步完成的，但該方法無論是采用LDA/CO₂還是采用LDA/DMF然后在KMnO₄氧化的方法，在第一步反應(yīng)后得到的是帶有位置異構(gòu)的混合物，需要在后續(xù)步驟經(jīng)過柱層析得以純化。第四步催化偶聯(lián)時催化劑用量較大，導(dǎo)致成本較高。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種更為簡便快捷的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法，以從市場上可以提供的2-鹵代-5-氯硝基苯為原料，經(jīng)過溴代，偶聯(lián)和還原三步合成。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的合成2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺的方法的具體步驟如下：

第一步、在反應(yīng)瓶中依次加入2-鹵代-5-氯硝基苯，溴酸鈉，硫酸鉀和水，加熱到90-95℃，緩慢滴加濃硫酸，隨后保溫2-3h，反應(yīng)完畢，冷卻后反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌、過濾，干燥得到2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯；

其中，X選自F、C1中的一種；

第二步、氮氣保護下，向反應(yīng)瓶中依次加入第一步得到的2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯，雙聯(lián)頻那醇硼酸酯，無水醋酸鉀，催化劑PdCl₂dppf和二氧六環(huán)或DMSO，隨后將反應(yīng)液加熱到80℃反應(yīng)3-5小時，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液硅藻土過濾，濾液旋干，加入甲苯溶解后，簡單硅膠沖洗后得到2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯硝基苯；

其中，X選自F、Cl中的一種；

第三步、向反應(yīng)瓶中依次加入第二步得到的2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯硝基苯，甲醇和催化劑Pd/C，反應(yīng)液20-25℃條件下，采用氫氣球充入氫氣至反應(yīng)液面下，保溫反應(yīng)6-10小時，反應(yīng)完畢，旋蒸，加入正己烷打漿，過濾、干燥得到固體產(chǎn)物2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯苯胺；

其中，X選自F、Cl中的一種。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步中，所述2-鹵代-5-氯硝基苯與溴酸鈉的摩爾比為1∶1-1.2；所述硫酸鉀用量為每摩爾2-鹵代-5-氯硝基苯2-5克硫酸鉀；所述水用量為每摩爾2-鹵代-5-氯硝基苯800mL水；所述濃硫酸用量為每摩爾2-鹵代-5-氯硝基苯240mL濃硫酸。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步中，所述2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯與催化劑PdCl₂dppf摩爾比為1∶0.01-0.02；所述二氧六環(huán)或DMSO用量為每摩爾2-氟-3-溴-5-氯硝基苯5000mL；所述2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯與雙聯(lián)頻那醇硼酸酯摩爾比為1∶1-1.1；所述2-鹵代-3-溴-5-氯硝基苯與無水醋酸鉀摩爾比為1∶1.5-2.5。

進一步地，在上述技術(shù)方案中，第三步中，所述催化劑Pd/C用量為原料質(zhì)量總量3-5％，原料質(zhì)量總量是指2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯硝基苯，甲醇和催化劑Pd/C的總質(zhì)量；所述2-鹵代-3-頻那醇硼酸酯-5-氯硝基苯與甲醇質(zhì)量比為1∶3-7。

本發(fā)明的積極效果如下：

本發(fā)明的合成方法相比文獻方法，合成更快捷，簡單有效，收率高，同時每步得到的粗品可以向下直接進行。由于硝基為相比氨基為強吸電子基團，將反應(yīng)調(diào)整至先偶聯(lián)后還原的方法，在第二步偶聯(lián)時可以將催化劑用量大大減少到1-2mol％反應(yīng)完全，進一步降低了反應(yīng)成本。

具體實施方式

下述非限定性實施例可以使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。