[發明專利]一種含醋酸卡泊芬凈的藥物組合物緩釋植入劑及其制備

在審

• 申請號: 201410687452.1
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN104324014A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 姚志勇;李新宇;舒遂智;黃盛治;曹演威;黃秋霞
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K45/06;A61K38/12;A61K47/34;A61P31/10
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技術領域：

本發明涉及一種抗真菌的緩釋植入劑，具體涉及一種含醋酸卡泊芬凈的藥物組合物藥物緩釋植入劑及制備方法。

背景技術：

隨著大量抗菌藥物、抗腫瘤藥物、皮質激素和免疫抑制劑的使用增多以及器官移植、介入技術手術和獲得性免疫缺陷綜合征發病率的逐年上升，深部真菌感染的發病率也逐年增加。因此，研發新型抗真菌藥物及其制劑在抵抗真菌感染過程中尤為重要。迄今為止，主要有3類藥物可用于系統的抗真菌治療：多烯類，如兩性霉素B；三唑類，如伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑；棘白菌素類：這類藥品在治療真菌感染中占有非常重要的地位。

卡泊芬凈是一種棘白菌素類的新型多肽抗真菌藥物，該藥物能抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶的活性，阻止1,3-β-D-葡聚糖的合成，從而破壞真菌細胞壁的完整結構，使細胞滲透壓失衡，最終導致真菌細胞溶解死亡。而哺乳動物細胞無細胞壁，缺乏1,3-β-D-葡聚糖的合成酶，因而可以降低藥物對人類機體的不良反應。該藥物對真菌細胞具有較高的特異性，與現有的其他抗真菌藥物之間不易存在交叉耐藥性，因此將卡泊芬凈與其他類型的抗真菌藥物聯用，不僅不會產生交叉耐藥性，而且在保證抗真菌作用的同時，還可以降低其他兩種抗真菌藥物的用量，從而降低藥物毒性。

目前市售的醋酸卡泊芬凈是一種注射用凍干粉，給藥方式是靜脈滴注，每天給藥一次，給藥頻繁且不方便，而其他兩類抗真菌藥物在長期使用過程中容易產生耐受性和其他毒性。將醋酸卡泊芬凈聯合其他兩類抗真菌藥物制備成緩釋植入片劑，一方面有效延長了有效成分在體內作用時間，減少給藥次數，消除了普通注射劑多次給藥產生的體內藥物濃度峰谷現象提高病人的適應性，方便臨床使用和患者接受；另一方面，此三類藥物在藥動學、藥效學的互補，可以減少耐藥性的產生，縮短療程，降低單個藥物的劑量，擴大抗菌譜，可提高療效并減少藥物的毒副作用。

發明內容：

本發明要解決的技術問題是提供一種能有效延長醋酸卡泊芬凈在體內作用時間的緩釋植入制劑及其制備方法，該植入劑一方面有效延長了有效成分在體內作用時間，減少給藥次數，消除了普通注射劑多次給藥產生的體內藥物濃度峰谷現象，提高病人的適應性；另一方面，還能減少耐藥性和毒副作用，擴大抗菌譜，提高療效。

針對此問題，本發明制備了一種以棘白菌素類抗真菌藥物醋酸卡泊芬凈以及與卡泊芬凈具有協同作用的多烯類、三唑類抗真菌藥物為主藥的緩釋植入劑，其特征在于將此三種藥物包裹到由一定比例組成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料載體中，制備成緩釋微球，并直接壓制成具有一定形狀的植入藥片，供植入使用。該緩釋植入藥片中主藥通過崩解和載體材料的降解這兩條途徑從藥物中釋放出來而發揮藥效，從而進一步延長了藥物在體內的作用時間。

本發明制備的緩釋植入藥片，可經皮下、皮內、肌肉、腔內等方式植入。其緩釋微球處方中活性藥物的重量百分比為0.1-30％，可生物降解的高分子載體材料的重量百分比為60-90％，藥學上可接受的其他輔料的重量百分比為1-10％。

與醋酸卡泊芬凈具有協同作用的抗真菌藥多烯類可選自兩性霉素B，三唑類可選自氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑其中的一種或其混合物，棘白菌素抗真菌藥物醋酸卡泊芬凈與具有協同作用的抗真菌藥物的比例為1:1-5:1。

可降解的具有生物相容性高分子載體材料選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸(PDA)、聚乳酸—聚乙二醇其中的一種或其混合物，優選聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己內酯(PCL)中的一種或其混合物。

在緩釋微球中，其藥學上可接受的其他輔料包括乳化穩定劑及賦形劑，所述乳化穩定劑選自聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、吐溫-80等，優選聚乙烯醇(PVA)，賦形劑選自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一種或其混合物。

在植入藥片中，還包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。其填充劑可選自乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素等，其崩解劑選自羧甲淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉等；其粘合劑可選自羥丙基纖維素、PVP等；其潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂和滑石粉等。

另外，本發明還提供了該緩釋植入片的制備方法，其工藝如下：