[發明專利]一種普瑞巴林的制備方法無效

申請號：	201410682152.4	申請日：	2014-11-24
公開（公告）號：	CN104402743A	公開（公告）日：	2015-03-11
發明（設計）人：	張衛東	申請（專利權）人：	太倉運通生物化工有限公司
主分類號：	C07C229/08	分類號：	C07C229/08;C07C227/18
代理公司：	北京品源專利代理有限公司 11332	代理人：	鞏克棟;楊晞
地址：	215400 江蘇省蘇州***	國省代碼：	江蘇;32
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種巴林制備方法
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種普瑞巴林的合成方法。

背景技術

普瑞巴林(Pregabalin)，中文化學名為：(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，英文化學名為：(S)-(+)-3-aminomethyl-5-methylhexanioc?acid，是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有藥理活性的S型異構體，是GABA(γ-氨基丁酸)的三位異丁基取代物，由美國Warner-Lambert公司研制開發。輝瑞(Pfizer)公司于2003年3月向歐洲提出上市申請，用于抗神經痛和癲癇的輔助治療，現已獲得批準。

現有技術中，普瑞巴林的合成方法有多種，按類型不同可分為四類。第一類是使用手性拆分試劑對反應過程中某一化合物進行拆分，得到或最后得到目標產物，此類型的反應有三種，一種是氰基乙酸乙酯與異戊醛在二正丙胺催化下經縮合、加成、酸化脫羧、然后成酸酐，后經氨解后得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后用手性拆分試劑(R)-1-苯基乙胺或者(S)-1-苯基乙胺進行化學拆分得到(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，最后經Hofmann重排得到普瑞巴林或者是在得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的外消旋體后先進行Hofmann重排再用S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林；第二種是以異戊醛和丙二酸二乙酯經縮合、加成、脫酯基、催化加氫得到普瑞巴林的外消旋體，然后用S-扁桃酸進行拆分得到最后產品；第三種是與第一種合成方法相似，不同之處在于將酸酐形成3-異丁基戊二酰亞胺，然后水解得到普瑞巴林外消旋體，經S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林。

第二類是使用不對稱催化劑進行不對稱反應，得到目標產物；第三類是使用手性配體，最后得到目標產物；最后一類合成路線是以手性化合物為原料直接合成普瑞巴林。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對技術現狀提供一種對映選擇性好且收率高的普瑞巴林的制備方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種普瑞巴林的制備方法，包括如下步驟：

(1)以氰乙酰胺為原料，通過縮合乙酰化反應合成3-異丁基戊二酸酐；

(2)在酰胺類有機胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑A中進行不對稱開環反應，制得(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；

(3)由(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。

步驟(1)中，縮合乙酰化反應中所用的溶劑為甲基叔丁基醚、石油醚、環己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上。

步驟(1)中，3-異丁基戊二酸酐的制備包括如下步驟：

(1a)制備3-異丁基戊二酸，將質量比為1:0.1～0.5的氰乙酰胺與異戊醛溶于溶劑中，氰乙酰胺與溶劑的比例為40～60g:150～250ml，回流，減壓濃縮至干，剩余物溶于鹽酸并回流，冷卻至室溫，用溶劑提取，所得提取液濃縮、冷卻結晶，制得3-異丁基戊二酸；

(1b)將3-異丁基戊二酸與酸酐以30～40g:50～100ml的比例混合，回流，減壓蒸餾后冷卻，加入甲基叔丁基醚，所述甲基叔丁基醚與酸酐的體積比為1:0.5～1.5，減壓蒸除甲基叔丁基醚，制得3-異丁基戊二酸酐。

步驟(2)中，所述酰胺類有機胺為丙烯酰胺、己內酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺中的一種。