[發明專利]一種普瑞巴林的制備方法

無效

• 申請號: 201410682152.4
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104402743A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 張衛東
• 申請（專利權）人: 太倉運通生物化工有限公司
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C227/18
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

1.一種普瑞巴林的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以氰乙酰胺為原料，通過縮合乙酰化反應合成3-異丁基戊二酸酐；

(2)在酰胺類有機胺的催化下，3-異丁基戊二酸酐與甲醇在有機溶劑A中進行不對稱開環反應，制得(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸；

(3)由(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸制得普瑞巴林。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，縮合乙酰化反應所用的溶劑為甲基叔丁基醚、石油醚、環己烷、苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，3-異丁基戊二酸酐的制備包括如下步驟：

(1a)制備3-異丁基戊二酸，將質量比為1:0.1～0.5的氰乙酰胺與異戊醛溶于溶劑中，氰乙酰胺與溶劑的比例為40～60g:150～250ml，回流，減壓濃縮至干，剩余物溶于鹽酸并回流，冷卻至室溫，用溶劑提取，所得提取液濃縮、冷卻結晶，制得3-異丁基戊二酸；

(1b)將3-異丁基戊二酸與酸酐以30～40g:50～100ml的比例混合，回流，減壓蒸餾后冷卻，加入甲基叔丁基醚，所述甲基叔丁基醚與酸酐的體積比為1:0.5～1.5，減壓蒸除甲基叔丁基醚，制得3-異丁基戊二酸酐。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述酰胺類有機胺為丙烯酰胺、己內酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺中的一種。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述酰胺類有機胺與3-異丁基戊二酸酐的質量比為0.5～1.0。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述有機溶劑A為甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚或苯甲醚中的一種或兩種以上；

步驟(2)中，進行不對稱開環反應的反應溫度為-10～20℃。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，通過如下步驟制得普瑞巴林：

(3a)在堿A催化下，(R)-3-(2-(芐基巰基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸與疊氮試劑在有機溶劑B中發生Curtius重排反應，然后經一鍋法與醇通過有機溶劑B發生加成反應，制得(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯；

(3b)在堿B催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有機溶劑C和雙氧水混合溶液中，經水解制得(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸；

(3c)在鈀碳催化劑催化下，(S)-S-苯基-3-((芐氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有機溶劑D中進行氫化反應，制得普瑞巴林。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟(3a)中，所述疊氮試劑為疊氮磷酸二苯酯、疊氮磷酸二甲酯或疊氮磷酸二乙酯；

步驟(3a)中，催化所用的堿A為三乙胺、三丁胺或碳酸鈉；

步驟(3a)中，所述有機溶劑B是甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、苯甲醚或四氫呋喃中的一種或兩種以上。

9.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟(3b)中，所述堿B為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫的水溶液；

步驟(3b)中，所述機溶劑C是甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氧六環中的一種或兩種以上。

10.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(3c)中，所述鈀碳催化劑中，鈀所占的重量份數為6.0～8.0％；

步驟(3c)中，進行氫化反應的反應溫度為10～50℃，反應壓力為2～4MPa；

步驟(3c)中，所述有機溶劑D是甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃。