[發(fā)明專利]一種2-（3-氰基-4-羥基）苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410681986.3
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104478824A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李卓才;李蘇楊
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州喬納森新材料科技有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種非布司他中間體的制備方法，具體地說涉及2-(3-氰基-4-羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)

隨著人們生活水平的不斷提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣(富含核蛋白的食物增多)的改變、平均壽命的延長、人類對痛風(fēng)的認(rèn)識和診斷水平的提高，無論是在歐美國家還是在亞洲各國，痛風(fēng)的患病率都有逐年增高的趨勢，我國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率更是呈直線上升趨勢。歐美高尿酸血癥的患病率高達(dá)2％～18％；我國臺灣地區(qū)30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為17.3％。我國20歲以上人群約2.4％～5.7％存在血尿酸過高的情況；不同年齡組高尿酸血癥的患病率有顯著差異，老年人高尿酸血癥患病率可高達(dá)24％以上；所有年齡段痛風(fēng)總的患病率約為0.84％。

別嘌呤醇用于治療慢性痛風(fēng)，適用于尿酸生成過多，對排尿酸藥過敏，以及不適宜使用排尿酸藥的病人，尤其對痛風(fēng)性腎病或尿酸性腎結(jié)石者具有良效，是此前惟一能有效減少尿酸生成、降低血及尿中尿酸的水平來治療原發(fā)性痛風(fēng)的藥物，是治療痛風(fēng)的黃金藥物。但由于別嘌呤醇對肝臟有一定的損害，故患肝病的痛風(fēng)病人一般不宜使用此藥。另外，別嘌呤醇對少數(shù)病人可引起骨髓性損害而產(chǎn)生白細(xì)胞減少。因此別嘌呤醇的不良反應(yīng)較多。

非布司他是近40年來的一個新型黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，是第一個非嘌呤類型的XO抑制劑，對XO酶的抑制作用具有高度選擇性，能同時對氧化型和還原型的XO產(chǎn)生顯著抑制作用。非布司他與目前痛風(fēng)黃金治療藥物別嘌呤醇相比，具有更強藥理活性，更高的作用選擇性，在臨床中表現(xiàn)出更好的療效和良好安全性。因此，非布司他是一種更能安全有效治療高尿酸血癥的新型藥物，十分具有臨床意義。

2-(3-氰基-4-羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯是非布司他合成過程中?的重要中間體，現(xiàn)有的制備方法中，該化合物的收率較低，三廢物質(zhì)產(chǎn)生較多，因此制造成本相應(yīng)會增加。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種2-(3-氰基-4-羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法，合成路線為：

包括以下步驟：

(1)原料1與硫化試劑反應(yīng)生成化合物2，化合物2與2-氯乙酰乙酸乙酯反應(yīng)生成化合物3；

(2)化合物3與烏洛托品反應(yīng)生成化合物4；

(3)化合物4還原生成化合物5。

進(jìn)一步地，所述步驟(1)中硫化試劑為硫氫化鈉或硫代乙酰苯胺。

進(jìn)一步地，所述步驟(1)中原料1生成化合物2所用溶劑為甲醇、乙醇或DMF。

進(jìn)一步地，所述步驟(1)中原料1生成化合物2所用溶劑為DMF。

進(jìn)一步地，所述步驟(2)中化合物3與烏洛托品在酸性條件下反應(yīng)生成化合物4。

進(jìn)一步地，所述酸性條件為反應(yīng)中加入乙酸、三氟乙酸或其混合物。

進(jìn)一步地，所述步驟(3)中還原反應(yīng)試劑為鹽酸羥胺和甲酸鈉。

進(jìn)一步地，所述步驟(3)中還原反應(yīng)試劑為硼氫化鈉。

進(jìn)一步地，所述步驟(3)中還原反應(yīng)試劑為三乙酰基硼氫化鈉。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的2-(3-氰基-4-羥基)苯基-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的制備方法至少具有以下有益效果：收率高，無劇毒試劑使用，三廢排放少，所用溶劑可回收套用。

具體實施方式

以下將對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。但這些實施方式并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)這些實施方式所做出的方法上的變換均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。

實施例1：合成化合物3

將50g原料1、38g無水氯化鎂、500ml甲醇加至反應(yīng)瓶中，40～50℃攪拌30min，加入80g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％的硫氫化鈉，繼續(xù)反應(yīng)5h，滴加120g?2-氯乙酰乙酸乙酯，升溫至75～85℃，反應(yīng)3h，降溫，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～2，抽濾，水洗，干燥，得到78.7g化合物3，收率71.2％，未純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。取少量純化，1HNMR(DMSO，300MHz)δ:10.22(s,1H),7.85(d,2H),6.89(d,2H),4.25(q,2H),2.62(s,3H),1.29(t,3H)。

實施例2：合成化合物3