[發(fā)明專利]促智藥吡拉西坦的合成新方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410680378.0
• 申請日: 2014-11-24
• 公開（公告）號: CN104478779A
• 公開（公告）日: 2015-04-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙冬梅;劉瑤;田瑜;郭靖;李洪;宋帥;程卯生
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07D207/27
• 分類號: C07D207/27
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡拉西坦合成方法。

背景技術(shù)：

吡拉西坦(Piracetam，商品名為腦復(fù)康)，由比利時UCB研究所于1963年首次研制合成，1980年由東北制藥總廠首仿生產(chǎn)上市。研究表明吡拉西坦具有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞作用，是唯一的一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)被稱為“nootropic”(益智藥)的藥物，是目前臨床廣泛應(yīng)用的治療腦病后遺癥的藥物及促智藥，對多種原因所致的記憶減退及輕、中度腦功能障礙、老年性癡呆、兒童智能發(fā)育遲緩等有明顯的改善記憶作用。

化學(xué)名：2-(2-氧代吡咯烷酮)乙酰胺

分子式：C₆H₁₀N₂O₂

分子量：142.16

CAS?No.：7491-74-9

文獻(xiàn)報道吡拉西坦的合成路線依據(jù)原料來源的不同，可分為α-吡咯烷酮法、甘氨酸法、以及丁二酸酐法和一步合成法四種合成方法：

1.α-吡咯烷酮法，2-吡咯烷酮是一種內(nèi)酰胺,它與強(qiáng)堿(氫化鈉或氫化鉀,甲醇鈉)作用可生成吡咯烷酮金屬鹽,該鹽可進(jìn)一步與鹵代酯或鹵代酰胺反應(yīng),生成N-烷基化產(chǎn)物。

1966年報道了以氫鈉為強(qiáng)堿、吡咯烷酮與氯乙酰胺在1,4-二氧六環(huán)中反應(yīng)制得吡拉西坦的方法，具體合成路線如Scheme?1所示：

該工藝中，由于二惡烷價格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)尚有困難。徐云根在上述工藝的基礎(chǔ)上，使用二甲基亞砜為溶劑，甲醇鈉為縛酸劑，在相轉(zhuǎn)移催化劑氯化芐基三乙基銨存在下，合成吡拉西坦。因溶劑回收困難，使得該路線成本較高。

1981年，周仁興等以甲醇鈉作強(qiáng)堿，在甲苯中分餾帶出甲醇，將吡咯烷酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鈉鹽，再與氯乙酸乙酯反應(yīng)，所得的吡咯烷酮乙酸乙酯經(jīng)氨解，即可生成吡拉西坦，具體合成路線如Scheme?2所示。

因氨解是在氨氣的甲醇溶液中進(jìn)行，氨解時生成的計(jì)算量乙醇污染所使用的氨的甲醇溶液，影響氨的甲醇溶液的循環(huán)使用，因此也不利于工藝化生產(chǎn)。

2.甘氨酸法，甘氨酸及其衍生物可作為吡乙酰胺合成的起始原料。甘氨酸經(jīng)γ-氯化丁酰化,氨化和環(huán)合可制得吡拉西坦。

據(jù)1979年英國專利報道，甘氨酸三甲基硅酯先與γ-氯化丁酰氯縮合，相應(yīng)的酰氯經(jīng)氨解，最后環(huán)合即可生成吡拉西坦，具體合成方法如Scheme?3所示

該類合成路線中，部分原料不易購得，制約了工業(yè)化生產(chǎn)。

3.丁二酸法，丁二酸加熱脫水生成丁二酸酐,丁二酸酐再與甘氨酸反應(yīng)生成氨解產(chǎn)物,氨解產(chǎn)物經(jīng)四氟硼酸鈉還原,氨解可合成吡拉西坦，具體合成路線如Scheme4所示。

由于用四氟硼酸鈉作還原劑，價格昂貴，工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模難以擴(kuò)大。丁二酰亞胺在金屬鈉作用下生成鈉鹽，其鈉鹽與氯代乙酰胺反應(yīng)生成N-烷基化產(chǎn)物，烷基化產(chǎn)物電解還原即可得到吡拉西坦。由于電解還原在我國還處于研究階段，該法生產(chǎn)成本較高。

4.一步合成法,用4-氯正丁酸乙酯在碳酸氫鈉存在下，以無水乙醇為溶劑，與甘氨酰胺鹽酸鹽加熱回流反應(yīng)可一步得到吡拉西坦，具體合成路線如Scheme5所示。

在該路線中，甘氨酰胺鹽酸鹽極易吸潮結(jié)塊而影響反應(yīng)速度，且該反應(yīng)不易控制，因此難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明目的在于提供一種吡拉西坦合成新方法，該方法原料易得、操作簡單、污染小、成本低、條件溫和，適合企業(yè)安全生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

合成吡拉西坦的方法，其包括以下步驟：

以α-吡咯烷酮為原料，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(28.4％w/w)，蒸除甲醇溶劑，滴加氯乙酸甲酯的甲苯溶液，控制反應(yīng)溫度為20～110℃，保溫反應(yīng)5.0h。冷卻至室溫，抽濾，濾液減壓蒸餾，收集餾份。上述餾分與氨氣/甲醇溶液混合后，于50-70℃反應(yīng)3-18小時，熱濾，得到一次粗品，再將濾液減壓濃縮后過濾得到二次粗品，將上述粗品合并用醇類溶劑重結(jié)晶，過濾和烘干得白色結(jié)晶，即為吡拉西坦。

具體的，所述的醇類有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，乙二醇單甲醚等。

本發(fā)明方法的合成工藝路線如下：