[發明專利]外型降冰片烯二酸酐的制備方法

無效

• 申請號: 201410679898.X
• 申請日: 2014-11-25
• 公開（公告）號: CN104370863A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 徐浩;陳海霞;劉艷;呂英慧;劉鵬飛
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: C07D307/00
• 分類號: C07D307/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及的是一種非典型抗精神病藥物技術領域的中間體及其制備的方法，具體是一種外型降冰片烯二酸酐的制備方法。

背景技術

外型降冰片烯二酸酐是一種重要的化工中間體目前被廣泛應用在醫藥和材料領域。例如，外型降冰片烯二酸酐是制備非典型抗精神病藥鹽酸魯拉西酮的關鍵中間體。鹽酸魯拉西酮是由日本住友制藥公司開發研制，2010年10月由美國食品藥品管理局批準在美國上市。鹽酸魯拉西酮對5-HT_2A受體和多巴胺D₂受體均具有高度親和力，對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效。

經對現有技術的檢索中發現，目前制備外型降冰片烯二酸酐的方法有以下幾種：

(1)以解聚的環戊二烯單體和馬來酸酐為原料在200℃直接加熱異構化一步合成外型降冰片烯二酸酐，再用苯多次重結晶提純得到外型降冰片烯二酸酐。

(2)以解聚的環戊二烯單體和馬來酸酐經Diels-Alder反應制得內型降冰片烯二酸酐，再在190-210℃加熱異構化，隨后用甲苯多次重結晶提純得到外型降冰片烯二酸酐。

(3)以環丁砜為溶劑對內型降冰片烯二酸酐在195℃加熱異構化，隨后用甲苯多次重結晶提純得到外型降冰片烯二酸酐。

在上述方法中，方法(1)中采用環戊二烯單體與馬來酸酐在200℃直接反應，而環戊二烯單體在室溫下易聚合從而導致產率低，且使用毒性較高的苯作為重結晶溶劑；方法(1)(2)均存在高溫易碳化、產率低、產物純度低的問題，由于產物純度低需多次重結晶才能得到較純的產物，大量溶劑的使用導致產率大大降低，且產生大量廢液，污染環境。方法(3)使用環丁砜為內型降冰片烯二酸酐加熱異構化溶劑，環丁砜高溫易分解生成黑色聚合物和二氧化硫毒性氣體，且環丁砜作為一類優良的非質子溶劑，對降冰片烯二酸酐的溶解力強，導致異構化后的外型產物不易析出、后處理復雜。所以尋找一種高效、方便的實用精細化工生產的外型降冰片烯二酸酐的制備方法仍是人們探求的課題。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種制備外型降冰片烯二酸酐的方法，解決現有的外型降冰片烯二酸酐的合成方法中產率低、純度低、效率低、大量產生污染物的技術問題。

為實現本發明的目的，本發明技術方案如下：

本發明以解聚的環戊二烯單體和馬來酸酐為起始原料，在低溫條件下制備內型降冰片烯二酸酐。然后，對內型降冰片烯二酸酐進行異構化。異構化后產物用溶劑重結晶，最后得到外型降冰片烯二酸酐純品。

所述的內型降冰片烯二酸酐合成反應如以下反應式表示：

所述的環戊二烯單體的用量為馬來酸酐的0.7-1.5倍，優選為馬來酸酐的1.3倍。

所述的反應溫度為-10-50℃，優選10-20℃。

所述的有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、石油醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯，優選甲基叔丁基醚。

所述的內型降冰片烯二酸酐異構化反應以如下反應式表示：

所述的內型降冰片烯二酸酐異構化方式為直接對內型降冰片烯二酸酐加熱異構化、酸催化內型降冰片烯二酸酐異構化、堿催化內型降冰片烯二酸酐異構化、用不同溶劑對內型降冰片烯二酸酐加熱異構化，優選用不同溶劑對內型降冰片烯二酸酐加熱異構化。

所述的用不同溶劑對內型降冰片烯二酸酐加熱異構化反應以如下反應式表示：

所述的不同溶劑為鄰二氯苯、環丁砜、鄰苯二甲醚，優選鄰苯二甲醚。

所述的鄰苯二甲醚的用量與降冰片烯二酸酐體積重量比(V/W)為0.5-3.0，優選1.5。

所述的加熱溫度為170-220℃，優選200℃。

所述的加熱時間為0.5-4h，優選1h。

所述的用鄰苯二甲醚對內型降冰片烯二酸酐加熱異構化方式為方式1、方式2，優選方式2(附圖說明)。

所述的異構化產物重結晶溶劑為氯苯、苯甲醚、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、1，4-二氧六環、甲苯、甲苯與丙酮混合溶液(體積比為1∶1)、甲苯與苯甲醚混合溶液(體積比為1∶1)、苯甲醚與丙酮混合溶液(體積比為1∶1)，優選苯甲醚、甲苯或苯甲醚與丙酮混合溶液(體積比為1∶1)。

本發明涉及上述方法制備所得到的外型降冰片烯二酸酐結構式為：