[發明專利]一種合成天然產物Tarchonanthuslactone異構體的方法

有效

• 申請號: 201410675605.0
• 申請日: 2014-11-21
• 公開（公告）號: CN104402852A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: 王曉季;黃飛飛;黃雙平;劉東旺;王高鵬;王李平;覃雙林
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07D309/32
• 分類號: C07D309/32
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明屬于化工領域，尤其涉及一種合成天然產物Tarchonanthuslactone異構體的方法。

背景技術

Tarchonanthuslactone，如下式(1)所示，是一種多聚酮的天然產物，于1979年被Bohlmann從一種叫Tarchonanthus?trilobus的樹的葉子中首次提取出來，它最終的外形結構是被Nakata等人通過不對稱合成的方法確定的。從Tarchonanthuslactone的結構看，它有一個α，β不飽和的δ內酯，還有兩個手性中心。Tarchonanthuslactone具有生物活性，研究發現它可以降低患糖尿病小鼠的血糖含量，因此對Tarchonanthuslactone及其類似物、異構體的合成以用于構效關系研究具有重要意義，從而引起了眾多合成化學家、生物學家及藥理學家的極大興趣。

目前，已報導的合成Tarchonanthuslactone異構體(如式12所示)的方法只有兩例，即Hee-Yoon?Lee等人于2008年在Synlett，2009(2)，pp0249-0252上發表的題為A?facile?total?synthesis?of?all?stereoisomers?oftarchonanthuslactone?and?euscapholide?from?chiral?epichlorohydrin和Vinod?K.Singh等人于2005年在TetrahedronLetters，2005,46，pp7527-7529上發表的題為Asymmetric?synthesis?of?all?the?stereoisomers?oftarchonanthuslactone的學術論文，而國內尚未有相關報道。仔細分析Hee-Yoon?Lee，Vinod?K.Singh等人的報道，他們的合成路線比較長，采用的試劑昂貴(如三甲基硅炔基鋰，Grubbs催化劑等)并且具有劇毒(如路線中使用的硫酸汞)，有些反應多少存在速率慢、副反應多、后處理復雜等問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種多聚酮天然產物Tarchonanthuslactone異構體的制備方法，旨在解決現有國內無Tarchonanthuslactone異構體合成路線研究，國外已有的兩例報道路線較長，試劑昂貴且有劇毒，并且有些反應多少存在速率慢、收率低、副反應多等問題。

本發明克服現有技術的不足，提供了一種合成天然產物Tarchonanthuslactone異構體的方法，包括以下步驟：

(1)在氮氣保護下，將840mg(5R,7R,E)-5-羥基-7-((4-甲氧芐基)氧代)-2-辛烯酸)溶于0.5mL?DCM，在0℃下慢慢滴加0.9ml(2，4，6)-三氯苯甲酰氯和6.5ml吡啶，回溫到室溫反應2h；反應結束后，停止反應、萃取、合并有機相、洗滌、干燥、濃縮以及柱色譜分離，得到(5R,7R,E)-5-羥基-7-((4-甲氧芐基)氧代)-2-辛烯酸)；

(2)將195mg(5R,7R,E)-5-羥基-7-((4-甲氧芐基)氧代)-2-辛烯酸)溶于13ml?DCM，加1.4ml?H₂O，置于0℃下，將300.8mg?2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌加入到反應體系中；反應結束后，停止反應、萃取、合并有機相、洗滌、干燥、濃縮以及柱色譜分離，得到(R)-6-((R)-2-羥基丙基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮)；

(3)將55mg(R)-6-((R)-2-羥基丙基)-5,6-二氫-2H-吡喃-2-酮)溶解到7ml?DCM中，然后加入溶于3ml?DCM的159mg?3-(3,4-雙((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸)，再加入80mg?DCC，最后加入21.5mg?DMAP，在室溫下反應15h；反應完全后，停止反應、萃取、合并有機相、洗滌、干燥、過濾、濃縮以及柱色譜分離，得到(R)-1-((R)-6-氧-3,6-二氫-2H-2-吡喃基)異丙基-3-(3,4-雙((叔丁基二甲基硅)氧代)苯基)丙酸酯)；