[發明專利]柚皮素脂肪酸酯、其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201410673853.1
• 申請日: 2014-11-21
• 公開（公告）號: CN104387360A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 段煜
• 申請（專利權）人: 段煜
• 主分類號: C07D311/32
• 分類號: C07D311/32;A61K31/352;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 濰坊正信專利事務所 37216
• 代理人: 丁茂林

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，尤其涉及柚皮素-5-O-脂肪酸酯、其制備方法、以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在抗血小板聚集方面的應用。?

背景技術

柚皮素是一類天然黃酮類化合物,廣泛存在于枳實、化橘紅、桃葉、菝葜等天然植物中，且毒副作用低，提取分離工藝成熟簡單。柚皮素是柚皮甙的甙元，屬二氫黃酮類化合物，具有抗菌、抗炎、清除自由基、抗氧化、止咳祛痰、降血脂、抗癌抗腫瘤、解痙和利膽、預防和治療肝病、抑制血小板凝結、抗粥樣動脈硬化等作用，可被廣泛地應用于醫藥、食品等領域。?

1.抗菌：對金黃色葡萄球菌、大腸、痢疾和傷寒桿菌都有較強的抗菌作用。柚皮素對真菌亦有作用，1000ppm噴于大米上能降低稻瘟菌感染40-90％，且對人和家畜沒有毒性。?

2.抗炎：大鼠腹腔每天注射20mg/kg，明顯抑制植入羊毛球所引起的發炎過程。Galati等人通過小鼠耳片實驗發現，柚皮素各劑量組均有抗炎效果，隨劑量增加，抗炎效果增強。高劑量組的抑制率，以厚度差指標為30.67％，以重量差為指標則達38％左右。馮寶民等采用DNFB法誘導小鼠3相皮膚炎后，第2～8天連續口服給以柚皮素，觀察即時相(IPR)、遲發相(LPR)和超遲發相(vLPR)的抑制率。柚皮素對IPR、vLPR的耳緣浮腫產生有效的抑制，在抗炎方面具有一定的開發價值。?

3.清除自由基及抗氧化作用：DPPH(二苯代苦味酰基自由基)是一種穩定的自由基，借其517nm吸光衰減度可評價清除自由基的能力。Kroyer通過實驗對柚皮素的抗氧化作用進行了研究，證實柚皮素具有抗氧化作用。張海德等人實驗采用比色法測定LDL發生脂質過氧化的過程，測定了抑制LDL氧化修飾的能力。并闡述了柚皮素主要是通過4位羰基螯合Cu²⁺，或者提供質子與自由基中和，或者通過自身氧化而對LDL的脂質過氧化起保護作用。張海德等人采用?DPPH法發現柚皮素具有良好的清除自由基作用，清除自由基的作用可能是通過柚皮素自身供氫氧化實現的。彭述輝等人采用光照核黃素(IR)—氯化硝基四氮唑蘭(NBT)—分光光度法實驗模型,證明柚皮素對活性氧O^2-有明顯的清除作用，清除效果強于陽性對照抗壞血酸。動物實驗結果表明，柚皮素對小鼠腦、心、肝組織的脂質過氧化有較強的抑制作用，可明顯增強小鼠全血的超氧化歧化酶(SOD)活性。?

4.降血脂作用：張海德等人通過動物實驗檢測灌藥后小白鼠靜脈的血清膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)等項目，實驗結果表明，在一定的劑量下，柚皮素能使血清TC、TG、LDL-C顯著下降，并相對提高血清HDL-C，說明柚皮素對小白鼠具有降血脂的作用。?

5.抗腫瘤作用：柚皮素具有調節機體免疫功能和抑制腫瘤生長的作用，對大鼠白血病L1210和肉瘤均有活性。實驗表明小鼠經口服柚皮素后胸腺/體重比值增加，說明柚皮素能增強機體的免疫功能。柚皮素能調節機體T淋巴細胞水平，修復由于腫瘤或者放療、化療引起的繼發性免疫缺陷，增強殺傷癌細胞的作用。據報道，實驗證實柚皮素能增加腹水癌荷瘤小鼠的胸腺重量，提示它能增強機體的免疫功能，調動本身內在的抗癌能力。經動物移植性腫瘤試驗發現柚皮提取液對S180肉瘤具有抑制作用，抑瘤率為29.7％。?

6.解痙和利膽：為黃酮類化合物中具有較強作用者。柚皮素并有較強的增加實驗動物膽汁分泌的作用。?

7.止咳祛痰作用：利用苯酚紅作為祛痰效果指示劑，實驗說明柚皮素具有較強的止咳祛痰作用。?

目前，對于柚皮素及其衍生物的研究也多集中于心腦系統疾病、腫瘤、呼吸系統方面的應用。?

例如，申請號為200610023756.3的中國專利公開了柚皮素及其衍生物在制備抗心腦系統疾病方面的新用途，其公開了“單體柚皮素、柚皮苷、柚皮素-7-O-β-蕓香糖苷、柚皮素-7-O-葡萄糖苷、柚皮素-7-O-鼠李糖苷、橙皮素、橙皮苷、新橙皮苷、橙皮素-7-O-葡萄糖苷、橙皮素-7-O-鼠李糖苷、異櫻花素、櫻花素、枸桔苷、異櫻花素-7-O-β-蕓香糖苷、異櫻花素-7-O-葡萄糖苷、異櫻?花素-7-O-鼠李糖苷、圣草酚、圣草枸櫞苷、新圣草枸櫞苷、圣草酚-7-O-葡萄糖苷或圣草酚-7-O-鼠李糖苷中的一種或多種”在抗心腦系統疾病方面的用途。?

申請號為201210537184.6的中國專利，公開了一類新穎柚皮素衍生制備及抗腫瘤應用。?