[發明專利]柚皮素脂肪酸酯、其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201410673853.1
• 申請日: 2014-11-21
• 公開（公告）號: CN104387360A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發明（設計）人: 段煜
• 申請（專利權）人: 段煜
• 主分類號: C07D311/32
• 分類號: C07D311/32;A61K31/352;A61P7/02;A61P9/00
• 代理公司: 濰坊正信專利事務所 37216
• 代理人: 丁茂林

1.柚皮素脂肪酸酯，其特征在于：為如通式(Ⅰ)的化合物：

其中，R表示C1～C4烷基中的一種。

2.如權利要求1所述的柚皮素脂肪酸酯，其特征在于：所述R為甲基、乙基、正丙基、正丁基中的一種。

3.如權利要求2所述的柚皮素脂肪酸酯，其特征在于：所述R為甲基、乙基中的一種。

4.制備如權利要求1所述化合物的方法，其特征在于：包括如下步驟：

S1、以柚皮素為起始原料，在無水有機溶劑中，以堿性試劑作為催化劑，與溴化芐反應得到相應的7,4’-O,O-二芐基柚皮素；

該步驟中，所述有機溶劑包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一種或幾種，所述堿性試劑包括三乙胺、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃中的一種；

S2、所述的7,4’-O,O-二芐基柚皮素，在無水有機溶劑中，以堿性試劑作為催化劑，與酸酐或酰氯反應得到相應的5-O-脂肪酰基-7,4’-O,O-二芐基柚皮素；

該步驟中，所述有機溶劑包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一種或幾種，所述堿性試劑包括三乙胺、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃中的一種；

S3、所述的5-O-脂肪酰基-7,4’-O,O-二芐基柚皮素，在有機溶劑中，在吸附在吸附劑上的過渡金屬系催化劑的催化作用下，加氫還原得到相應的柚皮素脂肪酸酯；

該步驟中，所述有機溶劑包括二氧六環、乙醇、甲醇、四氫呋喃中的一種或幾種；所述過渡金屬系催化劑包括鈀系、鉬系、鎘系、銅系、鎳系催化劑中的一種。

5.如權利要求4所述制備方法，其特征在于：步驟如下：

S1、柚皮素的投料濃度為0.05～0.5mol/L；堿性催化劑的投料濃度為0.1～1.0mol/L；溴化芐的投料濃度為0.1～1.0mol/L；反應溫度為10～100℃；反應完全后，反應液倒入冰水中，用10wt％乙酸溶液調pH＝6，過濾，用水洗滌濾餅直至中性，得到7,4’-O,O-二芐基柚皮素；

S2、7,4’-O,O-二芐基柚皮素的投料濃度為0.008～0.08mol/L；堿性催化劑的投料濃度為0.016～0.16mol/L；酸酐或酰氯的投料濃度為0.02～0.2mol/L；反應溫度為10～100℃；反應完全后，產物依次用鹽酸水溶液、飽和Na₂CO₃水溶液和純凈水洗滌，收集有機層，真空脫溶劑，得到5-O-脂肪酰基-7,4’-O,O-二芐基柚皮素；

S3、5-O-脂肪酰基-7,4’-O,O-二芐基柚皮素的投料濃度為0.0008～0.008mol/L；5-O-脂肪酰基-7,4’-O,O-二芐基柚皮素與過渡金屬系催化劑的質量比為(2～20):1；在氫氣氛中反應；反應溫度為10～100℃；反應時間為4～10小時；過濾得濾液，真空脫溶劑得柚皮素脂肪酸酯。

6.如權利要求5所述制備方法，其特征在于：步驟S1、S2中，反應時間均用GF254硅膠薄層層析板監測反應進程，展開劑：乙酸乙酯/丙酮/冰乙酸(6：6：1.5)，柚皮素或5-O-脂肪酰基-7,4’-O,O-二芐基柚皮素斑點消失，說明反應完全。

7.如權利要求5所述制備方法，其特征在于：步驟S3得到的柚皮素脂肪酸酯為粗品，將其干法上樣于聚酰胺色譜柱，利用二氯甲烷-甲醇梯度洗脫，得純品。