[發(fā)明專利]一種維格列汀的合成工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410669284.3
• 申請日: 2014-11-20
• 公開（公告）號: CN104326961A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設計）人: 崔學云;楊平;楊勇
• 申請（專利權(quán)）人: 海南中和藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

1.一種維格列汀的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

以N-芴甲氧羰基-L-脯氨酰胺為起始原料，經(jīng)過酰胺脫水成氰，去Fmoc-保護基團，N-氯乙酰化反應得到中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，所得中間體進一步與3-氨基-1-金剛烷醇縮合得到維格列汀粗品，重結(jié)晶后得到維格列汀精品。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，包括以下步驟：

步驟(1)，制備(S)‐2‐氰基吡咯烷：以N‐芴甲氧羰基‐脯氨酰胺為起始原料，加入二氯甲烷和N,N‐二甲基甲酰胺，控制體系溫度0‐8℃，滴加三氟乙酸酐，滴加完畢后，關(guān)閉冷凍循環(huán)泵，自然升溫，攪拌反應1.5‐2h，HPLC反應結(jié)束后分液、洗滌、干燥，然后過濾，二氯甲烷淋洗濾餅，收集濾液，加入體積量的10％的六氫吡啶，攪拌反應，得(S)‐2‐氰基吡咯烷；

步驟(2)，制備(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入干燥的二氯甲烷，開啟攪拌，并加入(S)‐2‐‐氰基吡咯烷，溶解后加三乙胺，調(diào)節(jié)溫度＜0℃，開始加入氯乙酰氯溶液，滴加完畢后關(guān)閉冷凍循環(huán)泵，自然升溫，繼續(xù)反應，HPLC監(jiān)控反應結(jié)束后，過濾，得維格列汀中間體(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷；

步驟(3)，制備維格列汀：真空釜中加入干燥的四氫呋喃，開啟攪拌，向反應釜中加入3‐氨基‐1‐金剛烷醇、碳酸鉀、碘化鉀，體系機械攪拌降溫至＜0℃，加入步驟二所得(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷，反應1.5‐2.5h后，升溫至10℃，攪拌反應，反應結(jié)束后，對反應液進行后處理，丁酮溶解，結(jié)晶得粗品，異丙醇溶解粗品，進一步純化得維格列汀。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(1)、步驟(2)采用低溫加料，加料完畢后，關(guān)閉冷凍循環(huán)泵，調(diào)節(jié)溫度優(yōu)選至25℃，體系自然升溫。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(3)維格列汀的提純方法如下：HPLC監(jiān)測反應結(jié)束后，分液、洗滌、過濾、蒸餾，體系中加入丁酮，75-80℃旋蒸10min，開啟冷凍循環(huán)泵，保持10℃結(jié)晶得維格列汀粗品，加入異丙醇，體系加熱至60-70℃，攪拌25-30min，停止加熱，開啟冷凍循環(huán)泵，保持10℃析晶10h，過濾，真空干燥，得維格列汀。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(1)中，N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：二氯甲烷＝1:10-15，優(yōu)選1:10(m/V)；N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：N,N-二甲基甲酰胺＝1-2:1，優(yōu)選1:1(m/V)；N-芴甲氧羰基-脯氨酰胺：三氟乙酸酐＝1:1.5-2，優(yōu)選1:1.5(n/n)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(2)中，2‐(S)‐氰基吡咯烷：二氯甲烷＝1:10‐15，優(yōu)選1:10(m/V)；2‐(S)‐氰基吡咯烷：三乙胺＝1:1‐1.2，優(yōu)選1:1.03(n/n)；2‐(S)‐氰基吡咯烷：氯乙酰氯＝1:1‐1.2，優(yōu)選1:1.13(n/n)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于，步驟(3)中，(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：四氫呋喃＝1:8‐10，優(yōu)選1:8(V/m)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：3‐氨基‐1‐金剛烷醇＝1:1‐1.2，優(yōu)選1:1.05(n/n)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：碳酸鉀＝1:3‐5，優(yōu)選1:3(n/n)；(S)‐1‐(2‐氯乙酰基)‐2‐氰基吡咯烷：碘化鉀＝1:20‐25，優(yōu)選1:20(n/n)。