[發明專利]一種維格列汀的合成工藝

在審

• 申請號: 201410669284.3
• 申請日: 2014-11-20
• 公開（公告）號: CN104326961A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 崔學云;楊平;楊勇
• 申請（專利權）人: 海南中和藥業有限公司
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 孟旭;王為

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種維格列汀的合成工藝。?

背景技術

維格列汀(Vildagliptin)是由諾華制藥公司研制的一種口服選擇性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制劑，中文化學名稱為：(-)-(2S)-1-[[(3-羥基三環[3.3.1.1[3,7]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，英文化學名稱為：1-[(3-Hydroxy-adamant-1-ylamino]-pyrrolidine-2(S)-carbonitri?le。?

維格列汀，結構式如下：?

化學式為：C₁₇H₂₅N₃O₂，分子量為：303.40。?

2007年09月26日在歐洲率先獲準上市，用于治療II型糖尿病，上市商品名為(中文商品名：佳維樂)。?

維格列汀能與DPP-4結合形成復合物，快速抑制DPP-4活性，提高內源性血糖素胰高血糖素多肽-1(GLP-1)的水平，促使胰島β細胞產生胰島素，同時降低胰高血糖素，從而降低II型糖尿病患者的高血糖癥狀。維格列汀具有口服有效、耐受性好、不良反應少的特點，是一種具有較好市場前景的II型糖尿病治療新藥。?

WO0034241A1首次公開了維格列汀的制備方法，以L-脯氨酰胺為原料，以THF為溶劑，K₂CO₃為縛酸劑，進行氯乙酰化反應，得(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺，然后與TFAA經脫水氰化反應，將酰胺基轉為腈，得中間體(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷，最后，以DCM為溶劑，K₂CO₃為縛酸劑，與3-氨基-1-金剛烷醇進行縮合反應，然后采用柱層析提純，制得維格列汀。其反應路線如下式所示：?

WO2010022690A2，采用三步合成維格列汀，同樣以L-脯氨酰胺為原料，THF為溶劑，加入縛酸劑TEA，滴加THF溶解的氯乙酰氯，至混合液變成白色或米色懸液，采用乙酸異丙酯攪拌層析、洗滌，真空干燥得白色粉末中間體I(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺；向上步所得中間體I中，加入干燥THF，TFAA，稍加熱反應，得黃色粉末中間體II(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷；向中間體II中加入乙酸異丙酯，稍加熱，加干燥的二甲基甲酰胺，滴加配制混合3-氨基-1-金剛烷醇，碘化鉀和碳酸鉀的2-丁酮溶液，獲得白色維格列汀粗品結晶性粉末。?

圖1為采用高效液相色譜法(采用進口藥品注冊標準JX20100243，檢查項下的有關物質檢測方法)測定由L-脯氨酰胺與氯乙酰氯根據以上專利(WO0034241A1)所述方法進行反應，制得維格列汀中間體I(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-吡啶烷甲酰胺的HPLC圖譜。由圖所示，產物中除維格列汀中間體I外，還含有較多雜質，純度只有約57％，這說明此步反應存在較多副反應。?

通過圖1可以看出，本發明和WO0034241A1、WO2010022690A2相比較，由于采用Fmoc-基團對吡咯烷氨基的保護，避免了L-脯氨酰胺與氯乙酰氯反應中不必要的副反應，能有效提高產物的純度。?

現有技術中，還有采用L-脯氨酸為原料制備維格列汀的方法，其主要包括兩條路線：?