[發(fā)明專利]一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410665501.1
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN104327014B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陶文潘;潘文馳;潘興長;羅泳萍;樊希祥
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶市恒安化工有限公司
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11227
• 代理人: 趙青朵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法。

背景技術(shù)

外消旋氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和藥物活性，為中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制咳嗽中樞而鎮(zhèn)咳，也有微弱的抗組胺作用，無成癮性及耐受性，臨床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在臨床上藥物活性表現(xiàn)更高，療效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本無副作用，尤其可以用作兒童用藥，所以本產(chǎn)品市場需求大，前景很好。

目前，已知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制備方法主要有：如以外消旋的4-氯二苯甲醇為起始原料，經(jīng)鄰苯二甲酸酐酯化、拆分、游離，再跟氯乙醇發(fā)生醚化反應(yīng)，然后與哌嗪反應(yīng)，最后與芬地柞酸成鹽制得目標(biāo)化合物。這種方法一般馬錢子堿和二甲基馬錢子堿拆分，或用L-(+)-酒石酸直接拆分。但是以馬錢子堿和二甲基馬錢子堿作為拆分劑的，拆分收率只有20％左右，導(dǎo)致產(chǎn)品成本昂貴；用D-酒石酸直接拆分外消旋氯哌斯汀，得到左旋氯哌斯汀光學(xué)純度不高，拆分收率低，產(chǎn)品質(zhì)量不合格。這些均不利于產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)；

1997年歐洲專利EP0894794A公開了一種制備左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法，以外消旋的4-氯二苯甲醇為起始原料，經(jīng)琥珀酸酐酯化、無水奎寧拆分、游離，然后與N-氯乙基哌啶反應(yīng)制得目標(biāo)化合物。該方法避免了劇毒的馬錢子堿和二甲基馬錢子堿的使用，但是拆分過程析晶出來的不是所要的L-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽，而是異構(gòu)體D-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽，需要的L-琥珀酸單-4-氯二苯甲酯奎寧鹽在拆分母液中，從而導(dǎo)致需要的產(chǎn)品不易得到，而且不能保證產(chǎn)品的光學(xué)純度，拆分收率很低，這些均增加了產(chǎn)品工業(yè)化的難度。

為了提高制備的左旋氯哌斯汀芬地柞酸的光學(xué)純度，中國專利CN102336723A和CN103601701A公開了合成左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，首先不對稱合成左旋4-氯二苯甲醇，再與N-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽反應(yīng)制得左旋氯哌斯汀，最后與芬地柞酸反應(yīng)制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸。該方法得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸有光學(xué)純度較高的優(yōu)點，但是制備過程的總收率低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，本發(fā)明提供的方法拆分收率高，且制備得到的左旋氯哌斯汀芬地柞酸光學(xué)純度高。

本發(fā)明提供了一種左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制備方法，包括以下步驟：

采用拆分劑對外消旋氯哌斯汀在脂肪醇類溶劑中拆分，得到左旋氯哌斯汀，所述拆分劑為L-(-)-二R取代苯甲酰酒石酸，所述R為烷基、烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H；

將所述左旋氯哌斯汀與芬地柞酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，得到左旋氯哌斯汀芬地柞酸。

優(yōu)選的，所述R為碳原子數(shù)為1～20的烷基、碳原子數(shù)為1～20的烷氧基、-Cl、-F、-Br或-H。

優(yōu)選的，所述外消旋氯哌斯汀與所述拆分劑的摩爾比為1:(0.1～10)。

優(yōu)選的，所述拆分的溫度為50℃～80℃；

所述拆分的時間為1h～3h。

優(yōu)選的，所述脂肪醇類溶劑為碳原子數(shù)為1～6脂肪醇類化合物。

優(yōu)選的，所述外消旋氯哌斯汀與所述脂肪醇類溶劑的質(zhì)量比為1:(1～10)。

優(yōu)選的，所述外消旋氯哌斯汀的制備方法包括以下步驟：

將4-氯二苯甲醇與2-氯乙醇在苯類有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；

將所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)，得到外消旋氯哌斯汀。

優(yōu)選的，所述親核取代反應(yīng)的溫度為80℃～110℃；

所述親核取代反應(yīng)的時間為4h～8h；

所述親核取代反應(yīng)的pH值＜2。

優(yōu)選的，所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)的溫度為90℃～100℃；

所述中間產(chǎn)物與哌啶反應(yīng)的時間為12h～16h。

優(yōu)選的，所述成鹽反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行；

所述成鹽反應(yīng)的時間為1h～3h。