[發(fā)明專利]一種菲立莫妥的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410665353.3
• 申請日: 2014-11-19
• 公開（公告）號: CN105597105B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 顧寧;劉飛;陳博;劉彥龍;吉民
• 申請（專利權(quán)）人: 連云港潤眾制藥有限公司;東南大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/51;A61K47/36;A61K33/26;A61P3/02;A61P7/06
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本發(fā)明涉及一種菲立莫妥的制備方法，具體包括通過還原反應(yīng)、烷基化反應(yīng)和共沉淀法制備得到菲立莫妥。本發(fā)明提供的制備方法，使得制備出的菲立莫妥粒徑更均一，包覆層厚度更均勻，菲立莫妥原料藥更穩(wěn)定，反應(yīng)重現(xiàn)性高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，涉及一種菲立莫妥的制備方法，具體而言，包括通過還原、烷基化和共沉淀法制備得到菲立莫妥。

背景技術(shù)

貧血是人體外周血紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種臨床綜合癥。中國人口中的貧血患病率約為20.1％，誘發(fā)原因較多，其中半數(shù)由缺鐵導致。臨床上的治療方法包括輸血、藥物治療、脾切除術(shù)及造血干細胞移植等。

在藥物治療中，補鐵劑對于缺鐵性貧血患者的治療作用是最為顯著的。目前臨床上使用的補鐵劑主要包括靜脈注射補鐵劑與口服補鐵劑。口服鐵劑雖然使用較為方便，但口服生物利用度低，安全有效性差。靜脈補鐵劑與口服補鐵劑相比，可以更好地改善患者的缺鐵狀況，且不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3％(口服鐵劑為20％，主要為胃腸道副作用)。因此靜脈補鐵劑為臨床上主要使用的補鐵藥物。

目前世界上供臨床應(yīng)用的靜脈鐵劑主要有6種，包括低分子右旋糖酐鐵、高分子右旋糖酐鐵、葡萄糖酸鐵鈉、蔗糖鐵、菲立莫妥(英文名：ferumoxytol，商品名：)和羧基麥芽糖鐵()。其中菲立莫妥是由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹超順磁氧化鐵形成的納米顆粒，于2009年由FDA批準上市，用于治療慢性腎病(CKD)成人患者的缺鐵性貧血。在6種靜脈鐵劑中，菲立莫妥的分子量最大(750kDa)，鐵含量最高(元素鐵30mg/mL)，血液透析最難清除。在一個由700例CKD 1-5期患者參與的前瞻、雙盲、交叉試驗中，菲立莫妥不良反應(yīng)發(fā)生率與接受生理鹽水注射的患者相似。

然而，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，作為一種經(jīng)聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(polyglucose sorbitolcarboxymethylether，一種改性的葡聚糖)包裹修飾的超順磁性氧化鐵，現(xiàn)有技術(shù)中菲立莫妥的制備存在諸多困難，例如反應(yīng)過程不易控制、產(chǎn)品的穩(wěn)定性不高、重現(xiàn)性差等(WO 00/61191A2)。本發(fā)明將致力于解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種菲立莫妥的制備方法，包括如下步驟：

1)右旋糖酐T10經(jīng)硼氫化鈉還原；

2)堿性條件下，步驟1)制得的被還原的右旋糖酐T10與鹵代乙酸進行烷基化反應(yīng)制得聚葡萄糖山梨醇羧甲醚；

3)步驟2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚、氯化亞鐵、氯化鐵于水中混合，調(diào)pH至10-12，惰性氣體保護下進行反應(yīng)；

4)通入空氣或氧氣繼續(xù)反應(yīng)。

其中，步驟1)中右旋糖酐T10與硼氫化鈉的摩爾比為1:10-50，優(yōu)選1:20-40，更優(yōu)選1:25-35，最優(yōu)選1:30。

步驟1)中反應(yīng)溫度為20-40℃，優(yōu)選30℃。

其中，步驟2)中，步驟1)制得的被還原的右旋糖酐T10與鹵代乙酸的摩爾比為1:20-60，優(yōu)選1:50。鹵代乙酸優(yōu)選為一鹵代乙酸，更優(yōu)選為一氯代乙酸、一溴代乙酸，最優(yōu)選為一溴代乙酸。

步驟2)中反應(yīng)溫度為50-80℃，優(yōu)選65-75℃，更優(yōu)選70℃。

步驟2)中堿性條件可通過加入堿例如氫氧化鈉或其水溶液實現(xiàn)，其他堿還包括氫氧化鉀。鹵代乙酸與堿的摩爾比為1:2-10，優(yōu)選1:4。

步驟2)中制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚可以是其鹽的形式，例如鈉鹽形式。

其中，步驟3)中，氯化亞鐵與氯化鐵可以是其水合物形式，例如四水合氯化亞鐵、六水合氯化鐵等，氯化亞鐵與氯化鐵的摩爾比為1:1.4-1.6，優(yōu)選為約1:1.5；步驟2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚與鐵(以氯化亞鐵和氯化鐵的總摩爾量計)的摩爾比為1:30-50，優(yōu)選1:30-40。