[發明專利]一種菲立莫妥的制備方法

有效

• 申請號: 201410665353.3
• 申請日: 2014-11-19
• 公開（公告）號: CN105597105B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發明（設計）人: 顧寧;劉飛;陳博;劉彥龍;吉民
• 申請（專利權）人: 連云港潤眾制藥有限公司;東南大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/51;A61K47/36;A61K33/26;A61P3/02;A61P7/06
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1.一種菲立莫妥的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

1)右旋糖酐T10經硼氫化鈉還原；

2)堿性條件下，步驟1)制得的被還原的右旋糖酐T10與鹵代乙酸進行烷基化反應制得聚葡萄糖山梨醇羧甲醚；

3)步驟2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚、氯化亞鐵、氯化鐵于水中混合，調pH至10-12，惰性氣體保護下進行反應；

4)通入空氣或氧氣繼續反應；

其中，

步驟1)中右旋糖酐T10與硼氫化鈉的摩爾比為1:25-35；

步驟2)中，步驟1)制得的被還原的右旋糖酐T10與鹵代乙酸的摩爾比為1:50；所述的堿性條件通過加入氫氧化鈉或氫氧化鉀或其水溶液實現，鹵代乙酸與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1:2-10，所述的鹵代乙酸選自一溴代乙酸；步驟2)中反應溫度為50-80℃；

步驟3)中氯化亞鐵與氯化鐵的摩爾比為1:1.5；步驟2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚與鐵(以氯化亞鐵和氯化鐵的總摩爾量計)的摩爾比為1:30-40。

2.權利要求1所述的制備方法，其中步驟1)中右旋糖酐T10與硼氫化鈉的摩爾比為1:30。

3.權利要求1所述的制備方法，其中步驟1)中反應溫度為20-40℃。

4.權利要求1所述的制備方法，其中步驟1)中反應溫度為30℃。

5.權利要求1所述的制備方法，其中步驟2)中鹵代乙酸與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1:4。

6.權利要求1所述的制備方法，其中步驟2)中反應溫度為65-75℃。

7.權利要求1所述的制備方法，其中步驟2)中反應溫度為70℃。

8.權利要求1所述的制備方法，其中步驟3)中，使用濃氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲胺、四甲基氫氧化銨中的一種或多種的混合物調節pH。

9.權利要求1所述的制備方法，其中步驟3)中，使用濃氨水調節pH。

10.權利要求1所述的制備方法，其中步驟3)中的反應溫度為50-90℃。

11.權利要求1所述的制備方法，其中步驟3)中的反應溫度為60-80℃。

12.權利要求1所述的制備方法，其中步驟1)的方法包括：將100g右旋糖酐T10溶解于300mL水中，加入11.3g硼氫化鈉，30℃下攪拌24h后，滴加6M HCl水溶液淬滅反應，并調節pH為6.5。

13.權利要求1所述的制備方法，其中步驟2)的方法包括：將步驟1)制得的10g被還原的右旋糖酐T10溶解于50mL水中，室溫下加入6.95g一溴乙酸和16mL的50％(g/ml)NaOH水溶液，70℃下攪拌24h后停止加熱，使用6M鹽酸水溶液調節pH為7.5。

14.權利要求1所述的制備方法，其中步驟3)和步驟4)的方法包括：將10g聚葡萄糖山梨醇羧甲醚鈉鹽溶解于100mL水中得到溶液X，將6g六水合氯化鐵和3g四水合氯化亞鐵分別溶解于30mL的蒸餾水中形成溶液Y和溶液Z，在氮氣流持續通入下，依次將溶液Y和溶液Z加入溶液X中，充分混合后，攪拌30min，低溫下滴加28％的濃氨水于反應溶液中，調pH至11，升溫至78℃攪拌1h，得到棕黑色溶液，撤去氮氣流，用空氣置換，保持溫度繼續攪拌2h，得到棕紅色溶液。