[發(fā)明專利]一種適合與造影劑聯(lián)合使用的前列地爾組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410664852.0
• 申請(qǐng)日: 2014-11-20
• 公開（公告）號(hào): CN104352503B
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京藍(lán)丹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/5575
• 分類號(hào): A61K31/5575;A61K9/107;A61P9/08
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及適合與造影劑聯(lián)合使用的前列地爾組合物。

背景技術(shù)

當(dāng)人體某些組織和器官缺乏自然對(duì)比時(shí)，可通過(guò)人為的方法將某種物質(zhì)引入器官內(nèi)或其周圍，以提高組織之間對(duì)X線的吸收差別，并增強(qiáng)CT圖像中組織之間的對(duì)比度，即造影增強(qiáng)掃描，主要用于腹部臟器、血管、腦室、脊髓等的造影，引入的物質(zhì)即造影劑，又稱為對(duì)比劑。根據(jù)造影劑的理化性質(zhì)和在水溶液中電離情況的不同將其分為四類：離子型單體(泛影葡胺)、非離子型單體(碘帕醇、碘海醇、碘普羅胺、碘美普爾等)、離子二聚體(碘克酸)和非離子二聚體(碘曲侖、碘克沙醇等)。

經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈間接門靜脈造影，被認(rèn)為是門靜脈成像的“金標(biāo)準(zhǔn)”，它清晰地顯示門靜脈系統(tǒng)，顯示的血管圖像直觀，應(yīng)用于診斷肝硬化、肝血管瘤、肝癌、肝移植后血管并發(fā)癥、門靜脈高壓癥、門靜脈海綿樣變。但患者伴有重度肝硬化、門靜脈癌栓及門靜脈高壓時(shí)，一種方式通過(guò)加大造影劑劑量和注射速度，可提前門靜脈顯影時(shí)間，改善圖像質(zhì)量，但造影劑劑量卻是引起造影劑腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另一種方式使用前列地爾，前列地爾在經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈間接門靜脈造影中可通過(guò)擴(kuò)張血管，發(fā)揮增加血流量、縮短造影劑到達(dá)門靜脈主干時(shí)間等作用。通過(guò)擴(kuò)張血管，可使血流量增加，更多量的造影劑到達(dá)造影部位，從而得到良好的門靜脈圖像。在經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈性門靜脈造影中，前列地爾能夠改善造影效果，減少造影劑泄露，縮短造影劑到達(dá)門靜脈主干時(shí)間，并具有高安全性。

造影劑是一種高分子黏稠性很強(qiáng)的滲透液體，由于造影劑本身具有高滲性、化學(xué)毒性和電荷，而前列地爾注射液是一種脂肪乳，兩者相遇時(shí)，容易導(dǎo)致前列地爾脂肪乳乳粒增加，甚至破乳析出，影響藥物劑型的穩(wěn)定性。為此，有必要制備一種配伍穩(wěn)定性更好的前列地爾組合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種前列地爾組合物及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種前列地爾組合物，包含前列地爾，注射用油，蛋黃卵磷脂，前列地爾的重量為1份，注射用油的重量為2000～20000份，蛋黃卵磷脂的重量為1200～3600份，所述蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿(PC)的含量在96％以上，磷脂酰肌醇(PI)的含量為0.3～1.0％，且不含磷脂酰乙醇胺(PE)。優(yōu)選為蛋黃卵磷脂中磷脂酰肌醇含量為0.7～0.9％。

所述蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿(PC)的含量及磷脂酰肌醇(PI)的含量均采用HPLC法測(cè)定。

不含磷脂酰乙醇胺(PE)判斷方式如下：將磷脂以10％(w/v)溶解于氯仿-甲醇混合溶液中，采用硅膠薄層板進(jìn)行分析，點(diǎn)樣10μL，展開劑為氯仿∶甲醇∶水＝65∶25∶4，干燥后噴茚三酮試劑，120℃加熱十分鐘，在同樣上樣的磷脂酰乙醇胺標(biāo)準(zhǔn)液檢測(cè)到斑點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的位置未見(jiàn)顯色，即判定為磷脂不含磷脂酰乙醇胺。

組合物中磷脂酰乙醇胺的檢測(cè)方法：在組合物(含有前列地爾5μg)中加入乙醇1mL、二乙醚0.5mL以及石油醚0.5mL，進(jìn)行攪拌。采集將其離心分離而得到的上層，利用氮餾去溶劑。使所得的油相成分為20％(w/v)地溶解于氯仿-甲醇混合溶液，所得的溶液20μL點(diǎn)樣于硅膠薄層板，展開劑為氯仿∶甲醇∶水＝65∶25∶4，干燥后噴茚三酮試劑，120℃加熱十分鐘，在同樣上樣的磷脂酰乙醇胺標(biāo)準(zhǔn)液檢測(cè)到斑點(diǎn)相對(duì)應(yīng)的位置未見(jiàn)顯色，即判定為脂肪乳劑不含磷脂酰乙醇胺。

所述的注射用油選自精制大豆油、花生油、紅花油、棉籽油、橄欖油、椰子油、麻油、魚油、中鏈甘油單酯、中鏈甘油雙酯、中鏈甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化單甘油酯、丙二醇雙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其組合，優(yōu)選為橄欖油。

所述組合物為注射液，包含前列地爾，注射用油，蛋黃卵磷脂，前列地爾的重量為1份，注射用油的重量為2000～20000份，蛋黃卵磷脂的重量為1200～3600份，注射用水的重量為100000～200000份。所述的注射液中還含有油酸，重量份為48～480份。所述注射液中還含有等滲調(diào)節(jié)劑甘油。

當(dāng)組合物為注射液時(shí)，其制備方法包括以下步驟：

(1)水相的制備：將甘油加入水中，攪拌使其溶解，作為水相；

(2)油相的制備：注射用油中加入蛋黃卵磷脂和前列地爾，攪拌使其溶解，作為油相；

(3)初乳的制備：將步驟(2)油相加入步驟(1)水相中，高速剪切分散，形成初乳；

(4)高壓勻化：將步驟(3)初乳高壓勻化，得精乳；

(5)灌裝：將步驟(4)精乳過(guò)濾，灌封；

(6)濕熱滅菌(F₀＞8)