[發(fā)明專利]喹硫平中間體的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410660599.1
• 申請(qǐng)日: 2014-11-18
• 公開（公告）號(hào): CN104447615A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉瀏;高峰;李宇熙;劉繼陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D281/14
• 分類號(hào): C07D281/14
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種二苯硫氮雜類藥物中間體的制備方法。

背景技術(shù)

喹硫平是新一代非典型性精神病藥物，主要治療精神分裂癥，雙相I型躁癥，雙相II型郁癥，雙相I型郁癥，其化學(xué)名為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮雜，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(Ia)所示：

在制劑中，藥物的活性成分為富馬酸喹硫平，由喹硫平與富馬酸成鹽制得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

歐洲專利EP?240228、EP?282236以及PCT申請(qǐng)WO?2005014590報(bào)道，式(II)所示化合物，10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜-11酮與氯化氧磷氯化之后，再與側(cè)鏈1-(2-羥乙氧基)乙基哌嗪縮合制得喹硫平

10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜-11酮是制備喹硫平的重要中間體，當(dāng)前合成方法，如潘元的重慶大學(xué)碩士畢業(yè)論文，2009公開的抗精神病藥半富馬酸喹硫平及其關(guān)鍵中間體的合成研究，是通過2-氨基二苯硫醚與氯甲酸苯酯反應(yīng)后，分離出苯基2-苯硫基氨基甲酸苯酯固體即式(IV)所示化合物，

再進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)。在工業(yè)化生產(chǎn)中，從反應(yīng)釜中取出苯基(2-苯硫基)氨基甲酸苯酯固體較困難，且取出和轉(zhuǎn)移過程中會(huì)有損耗。因此，現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的方法用于工業(yè)化生產(chǎn)中有缺陷。

發(fā)明內(nèi)容

術(shù)語(yǔ)定義

術(shù)語(yǔ)“一鍋法”反應(yīng)是指在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行，期間不需要進(jìn)行后處理或者期間不需要分離目標(biāo)中間體，只需要依次加入反應(yīng)物。

術(shù)語(yǔ)“不需要進(jìn)行后處理”指上一步反應(yīng)完畢后，直接加入下一步反應(yīng)需要的反應(yīng)物，期間不需要進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)常用的后處理方法如過濾、萃取、洗滌、蒸餾(水蒸汽蒸餾、分餾、精餾)、重結(jié)晶、酸處理、堿處理、目標(biāo)中間體純化處理或色譜法處理或其組合。

術(shù)語(yǔ)“不需要分離目標(biāo)中間體”指上一步反應(yīng)完畢后，所得反應(yīng)液可以進(jìn)行簡(jiǎn)單的過濾去反應(yīng)液中的固體如過濾除掉氫化催化劑，或進(jìn)行減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑得到濃縮液，濃縮液可以含有殘留的反應(yīng)物質(zhì)或者反應(yīng)試劑，而不需要分離和純化出目標(biāo)中間體。

術(shù)語(yǔ)“反應(yīng)完畢”指所述反應(yīng)步驟反應(yīng)到一定程度如經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)原料消耗大約大于80％，大于90％，大于95％，或經(jīng)檢測(cè)反應(yīng)原料基本消失后。可以通過常規(guī)的方法如薄層層析法(TLC)、高效液相色譜法法(HPLC)、氣相色譜法(GC)等方法進(jìn)行檢測(cè)反應(yīng)程度。本發(fā)明可以采用TLC或HPLC監(jiān)測(cè)原的反應(yīng)程度，如采用HPLC監(jiān)測(cè)，當(dāng)峰面積小于10％,小于5％或者小于1％時(shí)視反應(yīng)完畢。

在本發(fā)明的上文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差異。每當(dāng)公開一個(gè)具有N值的數(shù)字時(shí)，任何具有N+/-1％,N+/-2％,N+/-3％,N+/-5％,N+/-7％,N+/-8％,N+/-10％,N+/-15％or?N+/-20％值的數(shù)字會(huì)被明確地公開,其中“+/-”是指加或減。每當(dāng)公開一個(gè)數(shù)值范圍中的一個(gè)下限，DL，和一個(gè)上限，DU，時(shí)，任何處于該公開了的范圍之內(nèi)的數(shù)值會(huì)被明確地公開。特別是，包含了該范圍內(nèi)的以下數(shù)值：D＝DL+K*(DU-DL)，其中K是一個(gè)按1％的增量增加的從1％到100％的變量。如：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，還特別包含了在此公開了的上述以兩個(gè)D數(shù)字定義的數(shù)值范圍。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供一種“一鍋法”制備式(II)所示化合物，10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜-11酮的方法，

其包括：式(III)所示化合物，2-氨基二苯硫醚與氯甲酸苯酯進(jìn)行酰化反應(yīng)，反應(yīng)完畢之后，不需要進(jìn)行后處理或者期間不需要分離目標(biāo)中間體，加入多聚磷酸(PPA)進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)

在一些實(shí)施例中，所述的酰化反應(yīng)在堿或堿水溶液存在下進(jìn)行，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、或其組合；在某些實(shí)施例中，所述的酰化反應(yīng)在氫氧化鈉水溶液存在下進(jìn)行。

在一些實(shí)施例中，在所述的環(huán)合反應(yīng)中加入五氧化二磷，相對(duì)于1.0摩爾的2-氨基二苯硫醚，加入的五氧化二磷的量為大約1.5摩爾至大約3.5摩爾，在某些實(shí)施例中為大約2.5摩爾。