[發明專利]阿法替尼化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201410658194.4
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN104447713B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 陳慶財;趙俊;趙小偉;潘迅
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業股份有限公司;南京海潤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07F9/6558
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了制備阿法替尼化合物的一種新方法，使用的原料與試劑具有成本低、化學性質穩定，便于長期存儲的優點；并且制備的阿法替尼化合物中雜質順式異構體含量極低。

技術領域

本發明為藥物化學領域，具體地涉及阿法替尼化合物以及馬來酸阿法替尼的一種新制備方法。

背景技術

馬來酸阿法替尼(Afatinib dimaleate)是一種酪氨酸激酶抑制劑。2013年7月由美國FDA批準上市，商品名為GILOTRIF，作為一線治療藥物用于治療表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失或外顯子21(L858R)替代突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

CN1481370A中公開了阿法替尼化合物(實施例1化合物(10))。

CN1867564A中公開一種制備馬來酸阿法替尼的方法，由N⁴-(3-氯-4-氟-苯基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧)喹唑啉-4,6-二胺同二乙基膦酰乙酸反應獲得的芳基酰胺，再同2-氨基乙醛(或其縮醛)發生Wittig-Horner-Emmons反應生成阿法替尼，然后再同馬來酸成鹽。該工藝所用原料二甲氨基乙醛、二甲氨基乙醛縮二乙醇成本較高且易于氧化降解，難以長時間儲藏，不利于工業化生產，并且該工藝在生產過程中還需提供氬氣環境。同時該工藝通過Wittig-Horner-Emmons反應構筑反式雙鍵，由于立體選擇性差異，產物中仍存在少量的順式異構體雜質。

發明內容

本發明提供了制備阿法替尼化合物的一種新方法，以及由該方法獲得的阿法替尼進一步制得的馬來酸阿法替尼，含有所述馬來酸阿法替尼的藥物組合物。還提供了所述制備馬來酸阿法替尼化合物新方法中使用的新中間體化合物。

本發明提供的制備阿法替尼化合物的新方法，可按如下方案實現：

(1)式VI化合物與式VII化合物反應得到V化合物，

(2)式V化合物與式IV化合物在正丁基鋰存在下反應獲得式III化合物，

(3)式III化合物通過NaBH₄還原獲得式II化合物，

(4)式II化合物通過NaH還原獲得式I化合物，

本發明步驟(1)中反應條件選自下述條件中一項或多項：式VI化合物與式VII化合物合成式V化合物的反應溶劑優選地選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,2-二氯丁烷中的一種或多種；更優選地為二氯甲烷。反應溫度優選地為室溫。反應時間優選地為1～20小時。式VI化合物與式VII化合物的摩爾比優選地為1：(0.85～1.15)。本發明中室溫為10～30℃，更優選地為15～25℃。

本發明步驟(2)中反應條件選自下述條件中一項或多項：式V化合物與式IV化合物合成式III化合物的反應溶劑優選地選自四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃；更優選地為四氫呋喃。反應溫度優選地為室溫。反應時間優選地為0.5～4小時。式V化合物與式IV化合物的摩爾比優選地為1：(0.85～1.15)。式V化合物與正丁基鋰的摩爾比優選地為1：(0.8～1.2)。

本發明步驟(3)中反應條件選自下述條件中一項或多項：式III化合物還原為式II化合物的反應溶劑優選地選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種；更優選地為甲醇和/或乙醇。反應溫度優選地為55～75℃。反應時間優選地為0.5～6小時。式III化合物與NaBH₄的摩爾比優選地為1：(1.5～0.5)。