[發(fā)明專(zhuān)利]阿法替尼化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410658194.4
• 申請(qǐng)日: 2014-11-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104447713B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳慶財(cái);趙俊;趙小偉;潘迅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司;南京海潤(rùn)醫(yī)藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D405/12
• 分類(lèi)號(hào): C07D405/12;C07F9/6558
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種制備式I所示阿法替尼化合物的方法，其步驟為：

(1)式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)得到V化合物，

(2)式V化合物與式IV化合物在正丁基鋰存在下反應(yīng)獲得式III化合物，

(3)式III化合物通過(guò)NaBH₄還原獲得式II化合物，

(4)式II化合物通過(guò)NaH還原獲得式I化合物，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式VI化合物與式VII化合物合成式V化合物的反應(yīng)條件選自下述條件中一項(xiàng)或多項(xiàng)：反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、1,2-二氯丁烷中的一種或多種；式VI化合物與式VII化合物的摩爾比為1：(0.85～1.15)；反應(yīng)時(shí)間為1～20小時(shí)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于由式V化合物與式IV化合物合成式III化合物的反應(yīng)條件選自下述條件中一項(xiàng)或多項(xiàng)：反應(yīng)溶劑為四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃；式V化合物與式IV化合物的摩爾比為1：(0.85～1.15)；式V化合物與正丁基鋰的摩爾比為1：(0.8～1.2)；反應(yīng)時(shí)間為0.5～4小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式III化合物還原為式II化合物的反應(yīng)條件選自下述條件中一項(xiàng)或多項(xiàng)：反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種；反應(yīng)溫度為55～75℃；式III化合物與NaBH₄的摩爾比為1：(1.5～0.5)；反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物還原為式I化合物的反應(yīng)條件選自下述條件中一項(xiàng)或多項(xiàng)：反應(yīng)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜中的一種或多種；反應(yīng)溫度為10～30℃；式II化合物與NaH的摩爾比為1：(1.5～4)；反應(yīng)時(shí)間為0.5～6小時(shí)。

6.一種制備馬來(lái)酸阿法替尼的方法，其特征在于將權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的方法制備獲得阿法替尼，與馬來(lái)酸成鹽獲得馬來(lái)酸阿法替尼。

7.式II化合物或其鹽，

8.式III化合物或其鹽，