[發(fā)明專利]艾普拉唑晶型及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410657262.5
• 申請日: 2014-11-18
• 公開（公告）號: CN104370886A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬攀勤;丁厚錳;王穎麗
• 申請（專利權(quán)）人: 寧夏康亞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61P1/04;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及艾普拉唑新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

艾普拉唑(Ilaprazole)化學(xué)名為：2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]磺酰基]-5-(1氫-吡咯-1-基)-1氫-苯并咪唑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

艾普拉唑，又名IY-81149，是由韓國一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質(zhì)子泵抑制劑，其抑制幽門螺桿菌(HP)作用比奧美拉唑強，有效劑量僅為奧美拉唑的1/4，不易產(chǎn)生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉唑與原有同類產(chǎn)品相比，已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品在引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面的缺陷，同時能增強對動力障礙樣功能性消化不良(GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效，且起效更快，抑酸效果更好，t_1/2更長，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對CYP2C19的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長，全天維持較高的抑酸水平，胃pH>4的時間明顯延長，有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象；療效不受肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素同工酶CYP2C19代謝多態(tài)性影響的藥物，個體差異小；其是治療包括胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和Zollinger-Ellison?syndrome綜合癥在內(nèi)的與胃酸分泌相關(guān)疾病治療的強效藥。

艾普拉唑經(jīng)口服后選擇性地進入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H⁺、K⁺-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結(jié)合，不可逆抑制H⁺、K⁺-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。

艾普拉唑是麗珠集團2007年全球首家上市的新型強效質(zhì)子泵抑制腸溶片，適用于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5～10mg；半衰期長，體內(nèi)作用時間長，不經(jīng)過CYP2C19代謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消化道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強的特點，使胃內(nèi)pH迅速達(dá)到6以上，止血因子快速起效。

專利CN101687848B公開了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型，但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問題。其中外消旋艾普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其它四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性溶劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了晶型A的制備方法：3％NH₄OH/氰化甲烷(MeCN)(6.00kg，15.0份)裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫度至5℃(2-8℃)，加入艾普拉唑(0.400kg)，攪拌1小時，濾去濾液，濾餅用3％NH₄OH/氰化甲烷(MeCN)(2×0.400kg，2×1.00份)漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入0.5％NH₄OH/EtOH(0.200kg，0.500份)并在20-25℃下減壓濃縮，直到?jīng)]有餾出物。再向燒瓶中加入0.5％NH₄OH/EtOH(1.00kg，2.50份)，以及二氯甲烷(2.40kg，6.00份)。得到的溶液在20-25℃下減壓濃縮至ca.1.2L(3.00量)。再加入0.5％NH₄OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，調(diào)節(jié)至5℃(2-8℃)，攪拌45分鐘。濾去濾液后用0.5％NH₄OH/EtOH(0.200kg，0.500份)，EtOH(0.200kg，0.500份)和MTBE(2×0.200kg，2×0.500份)漂洗。濾餅干燥2小時，再在最高溫度為53℃條件下真空干燥92小時，即得外消旋艾普拉唑晶型A。

專利CN103172618A公開了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾普拉唑溶解在鹵代烷烴和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙醚溶劑中，攪拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25℃，其中所述鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種，鹵代烷烴和乙醚的體積比為1:25～10，鹵代烷烴和無水甲醇的體積比為1:1。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種新型的，穩(wěn)定的艾普拉唑新晶型M及其制備方法。

本發(fā)明的另一個目的在于提供該新型艾普拉唑晶型M在治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎及根除幽門螺桿菌中的應(yīng)用。