[發明專利]一種尿酸調節劑的制備方法及其中間體

在審

• 申請號: 201410655682.X
• 申請日: 2014-11-17
• 公開（公告）號: CN104447589A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 羅劍;劉立學;拉吉夫·庫瑪;朱文民;李蕾
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;C07C209/00;C07C209/84;C07C211/35
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及降低尿酸水平的硫代-1,2,4-三唑衍生物的鹽及其新晶型。

背景技術

尿酸是黃嘌呤氧化的產物，尿酸代謝病癥包括(但不限于)紅細胞增多癥、痛風、復發性痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊施-奈恩綜合癥(Lesch-Nyhan?syndrome)、凱利-塞米勒綜合癥(Kelley-Seegmiller?syndrome)、腎臟疾病、腎結石、腎衰竭、關節炎癥、關節炎、尿路結石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進癥、銀屑病或結節病。

中國專利申請CN?200910205213報道了用于調節血液尿酸水平的化合物、含有其的調配物和其使用方法，其中抗痛風藥物Lesinurad,化學名稱2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-l，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸，其化學結構式如式(I)所示(以下稱式(I)化合物)：

專利申請CN?201080070621.7公開了用于治療或預防受試者中的高尿酸血癥或痛風的2-[5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其藥學上可接受的鹽，其藥學上可接受的鹽的結構式如式(IV)所示化合物：

其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。

發明內容

發明概述

本發明第一方面提供一種式(I)化合物的純化方法，其包括：

1)低純度的式(I)化合物與式(III)所示化合物的有機胺反應，形成式(II)所示化合物：

和

2)式(II)所示化合物在一定條件下游離出式(III)所示化合物的有機胺制得高純度的式(I)所示化合物；其中，所述R¹和R²各自獨立地為烷基、環烷基或芳基，在一些實施例中，所述R¹和R²為環烷基。

本發明第二方面提供一種由式(II)所示化合物制備式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其藥學上可接受的鹽的方法，式(I)所示化合物其藥學上可接受的鹽的結構式如(IV)所示：

其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。

本發明第三方面提供一種式(II)所示化合物2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸有機胺鹽(以下稱式(II)所示化合物)：

所述R¹和R²各自獨立的為烷基、環烷基或芳基，在一些實施例中，所述R¹和R²為環烷基。

在一些實施例中，所述式(II)所示化合物為2-(5-溴-4-(4-環丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二環己胺鹽，其化學結構式如式(IIa)所示：

本發明第四方面提供一種固體形態的式(IIa)所示化合物，

本發明第五方面提供一種制備式(IIa)所示化合物的固體形態的方法，其包括：用良溶劑溶解式(IIa)所示化合物，冷卻析出晶體。

術語定義

術語“晶型”是指物質的質點(分子、原子、離子)因鍵合方式不同，致使物質的質點(分子、原子、離子)在三維空間作有規律的周期性重復排列所形成的物質。

術語“基本上純凈的”是指一種晶型基本上不含有一種或多種其它晶型，其晶型純度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，還可以混合少量的其它晶型，其它晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

術語“基本上不含有一種或多種其它晶型”是指其它晶型的含量在總重量中百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

術語“基本上如圖所示”是指X-射線粉末衍射圖中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出現在所給出的X-射線粉末衍射圖中。