[發(fā)明專利]一種尿酸調(diào)節(jié)劑的制備方法及其中間體

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410655682.X
• 申請(qǐng)日: 2014-11-17
• 公開（公告）號(hào): CN104447589A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅劍;劉立學(xué);拉吉夫·庫瑪;朱文民;李蕾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D249/12
• 分類號(hào): C07D249/12;C07C209/00;C07C209/84;C07C211/35
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

1.一種式(I)化合物的純化方法，其包括：

步驟1)低純度的式(I)化合物與式(III)所示化合物的有機(jī)胺反應(yīng)形成式(II)所示化合物：

和

步驟2)式(II)所示化合物在一定條件下游離出式(III)所示化合物的有機(jī)胺制得高純度的式(I)所示化合物；其中，R¹和R²各自獨(dú)立地為烷基、環(huán)烷基或芳基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，所述R¹和R²為環(huán)烷基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，所述低純度的式(I)所示化合物是指采用高效液相HPLC檢測，其峰面積在95％以下；所述高純度式(I)所示化合物是指其HPLC純度(峰面積)在98％以上。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，步驟1)是將低純度的式(I)所示化合物加入溶劑中，滴加二環(huán)己胺進(jìn)行反應(yīng)，生成2-(5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-l,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸二環(huán)己胺鹽(IIa)

5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的純化方法，步驟2)是在溶劑中，式(II)所示化合物或者式(IIa)所示化合物與酸性溶液進(jìn)行反應(yīng)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的純化方法，所述酸性溶液的溶質(zhì)是硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、磷酸二氫鈉、硫氫化鈉、鹽酸，苯磺酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，高氯酸，乙酸，草酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，藻酸，抗壞血酸，天冬氨酸，苯甲酸，重硫酸，硼酸，丁酸，樟腦酸，樟腦磺酸，環(huán)戊基丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，葡萄糖酸，半硫酸，庚酸，己酸，氫碘酸，2-羥基-乙磺酸，乳糖醛酸，乳酸，月桂酸，蘋果酸，甲磺酸，2-萘磺酸，煙酸，硝酸，油酸，棕櫚酸，撲酸，果膠酸，過硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，對(duì)甲苯磺酸，十一酸，戊酸或其組合。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的純化方法，所述的溶劑是水、N,N-二甲基甲酰胺、醇溶劑、醚溶劑、鹵代溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、芳烴溶劑或其組合。

8.一種2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其包括：將式(II)所示化合物溶于溶劑中，加入酸、酸式鹽、堿、或其組合進(jìn)行反應(yīng)，其中所述2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)式如(IV)所示：

其中，M是Na、Ca、Mg、Zn、K、Al、哌嗪或葡甲胺。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，式(II)所示化合物溶于溶劑中，加入酸、呈酸性的酸式鹽、或其組合，得到式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，所述的酸是鹽酸，苯磺酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，高氯酸，乙酸，草酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，藻酸，抗壞血酸，天冬氨酸，苯甲酸，重硫酸，硼酸，丁酸，樟腦酸，樟腦磺酸，環(huán)戊基丙酸，二葡萄糖酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，甲酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，葡萄糖酸，半硫酸，庚酸，己酸，氫碘酸，2-羥基-乙磺酸，乳糖醛酸，乳酸，月桂酸，蘋果酸，甲磺酸，2-萘磺酸，煙酸，硝酸，油酸，棕櫚酸，撲酸，果膠酸，過硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，對(duì)甲苯磺酸，十一酸，戊酸或其組合。

11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，所述呈酸性的酸式鹽為硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、磷酸二氫鈉或硫氫化鈉或其組合。

12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，將式(II)所示化合物溶于溶劑中，加入堿或者呈堿性的酸式鹽，得到式(I)所示化合物2-[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸的藥學(xué)上可接受的鹽。