[發明專利]阿伐那非的制備方法

有效

• 申請號: 201410653978.8
• 申請日: 2014-11-17
• 公開（公告）號: CN104650045A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發明（設計）人: 田廣輝;李軍奇
• 申請（專利權）人: 蘇州旺山旺水生物醫藥有限公司;上海特化醫藥科技有限公司;山東特琺曼藥業有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D239/557;C07D239/30;C07D239/42
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李維盈

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體而言，涉及阿伐那非(avanafil)(其為一種PDE5抑制劑，即5型磷酸二酯酶抑制劑)的制備方法，還涉及制備過程中提供的新化合物。

背景技術

阿伐那非(avanafil)是由日本田邊三菱制藥株式會社授權美國Vivus公司開發的用于治療男性勃起功能障礙(ED)的高選擇性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，于2012年4月27日經美國FDA批準在美國上市，商品名為Stendra。該藥具有與其他PDE-5抑制劑相同的作用機制，但具有獨特的藥動學與藥效學特性，其優勢在于口服吸收更快，許多ED患者在使用本品后0.5小時內即能成功進行性生活，等效或優于目前市場上的其他PDE-5抑制劑，如西地那非(商品名:偉哥)、伐地那非(商品名:艾力達)、他達拉非(商品名:西力士)等，偉哥和艾力達服用后的起效時間約為30分鐘，西力士為2小時，因此，阿伐那非的速效優勢會令它更受ED患者的青睞。而阿伐那非的高選擇性則致使其副作用較其他同類產品更少，其背痛和視聽障礙等發生率較低。

國際專利申請WO2001019802A1中公開的阿伐那非合成路線是3-氯-4-甲氧基芐胺(II)與4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)發生親核取代反應得到4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)，然后將化合物IV用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)，將化合物V與L-脯氨醇即(S)-2-羥甲基吡咯烷(VI)發生取代反應得到化合物VII，化合物VII水解后與2-嘧啶乙胺(IX)進行酰胺化反應得到阿伐那非，合成路線如反應式1所示：

反應式1：

該路線中，原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(III)的價格比較昂貴，用間氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(IV)時易產生難除的雜質，且4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯(V)與L-脯氨醇(VI)的反應收率過低。

由于上述制備方法存在成本高，收率低，雜質多且不易分離等缺點，因此有必要尋找一條經濟、實用、環保、穩定、合理可行的新路線，以提高工藝穩定性，降低成本、提高產品質量。

發明內容

針對上述不足之處，本發明的一個目的是提供一種新的制備阿伐那非的方法，該方法利用價廉易得的原料和試劑，能夠以較低成本合成出滿足臨床需求的阿伐那非，并且操作簡便、反應條件溫和、收率高、成本低、對環境友好、適合工業化大規模生產阿伐那非。

本發明的另一目的是提供在上述制備方法中涉及的新的化合物。

為了實現上述目的，本發明提供了以5-尿嘧啶羧酸或其酯為原料合成阿伐那非的方法，所述制備方法為下列方法之一：

方法一：

5-尿嘧啶羧酸酯(X)經鹵代反應生成2,4-二鹵代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；

化合物XI與3-氯-4-甲氧基芐胺(II)或其鹽發生取代反應，生成2-鹵代-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以進行分離純化，也可不分離直接用于下一步；

化合物XII與L-脯氨醇(VI)進行進一步取代生成化合物VII，

化合物VII與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽發生氨解反應得到阿伐那非(I)；或者，

化合物VII先水解得到酸(VIII)，再與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽進行酰胺化反應得到阿伐那非(I)，

合成路線如反應式2所示：

反應式2：

其中，

R選自C1～C6的直鏈或支鏈烷基，優選C1～C4的直鏈或支鏈烷基，最優選甲基、乙基或叔丁基；

X選自鹵素，優選為氯或溴；

方法二

5-尿嘧啶羧酸(XIII)與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽進行酰胺化反應或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽進行氨解反應得到化合物XIV；

化合物XIV經鹵代反應得到鹵代物XV；

鹵代物XV與3-氯-4-甲氧基芐胺(II)或其鹽發生取代反應生成化合物XVI；

化合物XVI與L-脯氨醇(VI)進行取代反應得到阿伐那非(I)，