[發(fā)明專利]阿伐那非的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410653978.8
• 申請日: 2014-11-17
• 公開（公告）號: CN104650045A
• 公開（公告）日: 2015-05-27
• 發(fā)明（設計）人: 田廣輝;李軍奇
• 申請（專利權）人: 蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司;上海特化醫(yī)藥科技有限公司;山東特琺曼藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D239/557;C07D239/30;C07D239/42
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;李維盈

1.一種合成阿伐那非的方法，所述制備方法為下列方法之一：

方法一：

5-尿嘧啶羧酸酯(X)經鹵代反應生成2,4-二鹵代-5-嘧啶羧酸酯(XI)；

化合物XI與3-氯-4-甲氧基芐胺(II)或其鹽發(fā)生取代反應，生成2-鹵代-4-(3-氯-4-甲氧基芐胺基)-5-嘧啶羧酸酯(XII)，其可以進行分離純化，也可不分離直接用于下一步；

化合物XII與L-脯氨醇(VI)進行進一步取代生成化合物VII，

化合物VII與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽發(fā)生氨解反應得到阿伐那非(I)；或者，

化合物VII先水解得到酸(VIII)，再與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽進行酰胺化反應得到阿伐那非(I)，

合成路線如反應式2所示：

反應式2：

其中，

R選自C1～C6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1～C4的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基；

X選自鹵素，優(yōu)選為氯或溴；

方法二：

5-尿嘧啶羧酸(XIII)與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽進行酰胺化反應或者5-尿嘧啶羧酸酯(X)與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽進行氨解反應得到化合物XIV；

化合物XIV經鹵代反應得到鹵代物XV；

鹵代物XV與3-氯-4-甲氧基芐胺(II)或其鹽發(fā)生取代反應生成化合物XVI；

化合物XVI與L-脯氨醇(VI)進行取代反應得到阿伐那非(I)，

合成路線如反應式3所示：

反應式3：

其中，

R選自C1～C6的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選C1～C4的直鏈或支鏈烷基，最優(yōu)選甲基、乙基或叔丁基；

X選自鹵素，優(yōu)選為氯或溴；

方法三：

5-尿嘧啶羧酸(XIII)經鹵代和羧酸活化反應生成化合物XVII；

化合物XVII與2-嘧啶乙胺(IX)或其鹽進行氨解反應生成化合物XV；

化合物XV與3-氯-4-甲氧基芐胺(II)或其鹽進一步取代生成化合物XVI；

化合物XVI與L-脯氨醇(VI)進行取代反應得到阿伐那非(I)，

合成路線如反應式4所示：

反應式4：

其中，X選自鹵素，優(yōu)選為氯或溴。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述取代反應在堿存在下進行，其中，所述堿可以選自無機堿、有機堿和其組合；優(yōu)選地，所述無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鍶、氫氧化鋰、氫氧化鋇、氫氧化鈣、氫氧化銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鍶、碳酸銫、硫化鈉、鈉氫和其組合；所述有機堿選自醇鈉、醇鉀、丁基鋰、1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7、吡啶、哌啶、吡咯烷、嗎啉、N-甲基嗎啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺和其組合；更優(yōu)選地，所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、吡啶、哌啶、吡咯烷、嗎啉、N-甲基嗎啉、三乙胺、二乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙胺和其組合；所述取代反應的反應溶劑選自芳烴類溶劑、醚類溶劑、鹵代烴類溶劑和其他溶劑；優(yōu)選地，所述芳烴類溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯和其組合；所述醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇單甲醚、二氧六環(huán)和其組合；所述鹵代烴類溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和其組合；所述其他溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和其組合；優(yōu)選地，所述取代反應的反應溫度為-30℃～300℃，更優(yōu)選-10℃～150℃；優(yōu)選地，所述取代反應的反應時間為1～12小時。