[發(fā)明專利]一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410650034.5
• 申請(qǐng)日: 2014-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN104356146A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡宇超;俞迪虎;劉正文
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江浙邦制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D501/36
• 分類號(hào): C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 黃燕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物抗生素領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢替安鹽酸鹽制備方法。

背景技術(shù)

頭孢替安鹽酸鹽是第二代注射用抗生素，臨床使用其鹽酸鹽與緩沖劑碳酸鈉混合制劑，結(jié)構(gòu)式為：

頭孢替安鹽酸鹽對(duì)革蘭氏陽性菌的作用與頭孢唑林相似，對(duì)大腸桿菌、克氏肺炎菌、奇異變形菌、嗜血桿菌有很好的抗菌作用，對(duì)檸檬酸桿菌、腸桿菌、吲哚陽性變形菌也有抗菌作用。

現(xiàn)有技術(shù)在制備頭孢替安鹽酸鹽的工藝中，均以7-ACA(7-氨基頭孢烷酸)為原料，采用的是分別制備好頭孢替安鹽酸鹽的2個(gè)中間體ATC.HCl和7-ACMT，然后再將二者進(jìn)行酰化反應(yīng)制備得到頭孢替安鹽酸鹽。

公開號(hào)為CN?101045733B和公開號(hào)為CN?101648961的專利文獻(xiàn)都是采用類似工藝。該工藝在制備7-ACMT過程中，通過結(jié)晶、離心操作，除去反應(yīng)中生成的氟硼酸鹽，雜質(zhì)通過濾液去除，7-ACMT達(dá)到分離提純的目的。該操作存在勞動(dòng)強(qiáng)度大，處理周期長，母液中產(chǎn)品無法充分回收的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種高效的頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，該方法不將7-ACMT從反應(yīng)液中分離出來，在7-ACMT反應(yīng)結(jié)束后通過加水水解，堿性溶液調(diào)堿后直接和ATC.HCl進(jìn)行酰化反應(yīng)制備頭孢替安鹽酸鹽，簡(jiǎn)化了反應(yīng)后處理操作程序，同時(shí)保證了較高的收率，降低了頭孢替安鹽酸鹽的制備成本。

本發(fā)明通過優(yōu)化反應(yīng)條件，在確保產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)上，將縮合、酰化兩步反應(yīng)在一個(gè)反應(yīng)釜中進(jìn)行，將雜質(zhì)分離全部放在酰化反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行，簡(jiǎn)稱“一鍋法”。本發(fā)明節(jié)省了反應(yīng)設(shè)備，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度，提高了工作效率，反應(yīng)液中的7-ACMT全部參與酰化反應(yīng)，確保了頭孢替安鹽酸鹽收率的提高。兩步反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)在酰化反應(yīng)結(jié)束后，可通過萃取、過濾(加入二氯甲烷是萃取操作，可除掉體系中脂溶性雜質(zhì)；丙酮、水體系中結(jié)晶過濾，濾液可帶走大部分水溶性雜質(zhì)，粗品通過精制可得合格的產(chǎn)品)的方式全部除去，節(jié)省了雜質(zhì)分離步驟，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，操作簡(jiǎn)便，成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明涉及一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種頭孢替安鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：

以7-ACA、DMMT為原料，以三氟化硼乙腈絡(luò)合物為催化劑，以乙腈為反應(yīng)溶劑進(jìn)行縮合反應(yīng)制備得到7-ACMT反應(yīng)液；該反應(yīng)液無需分離提純7-ACMT，直接加水、調(diào)堿處理后與ATC·HCl進(jìn)行“一鍋法”酰化反應(yīng)；酰化反應(yīng)液經(jīng)酸化、有機(jī)溶劑萃取分離有機(jī)雜質(zhì)后，加親水性溶劑析出高純度頭孢替安鹽酸鹽。

上述反應(yīng)過程如下式所示：

上述過程中，作為優(yōu)選，制備所述7-ACMT(7-氨基-3-[1-(2-二甲氨基)乙基-1H-四唑-5-硫代甲基)-3頭孢-4-羧酸)的過程為：

將7-ACA原料、DMMT(5-巰基-1-二甲氨基乙基-1H-四氮唑)原料懸浮在乙腈中，控制溫度在0～5℃，緩慢滴加三氟化硼乙腈絡(luò)合物，滴加完成后，升溫至20～30℃至反應(yīng)結(jié)束。

該步驟中，縮合反應(yīng)為放熱反應(yīng)，滴加三氟化硼乙腈絡(luò)合物的溫度不宜過高，過高會(huì)使得生成的產(chǎn)物分解；溫度也不宜過低，溫度過低，原料在乙腈中的溶解度太低，會(huì)導(dǎo)致大量析出的原料直接與三氟化硼乙腈絡(luò)合物接觸，發(fā)生局部的副反應(yīng)，無法保證反應(yīng)的順利進(jìn)行；作為優(yōu)選，滴加溫度控制在0～5℃。滴加完成，需控制反應(yīng)溫度＜30℃，以避免溫度過高產(chǎn)物發(fā)生分解副反應(yīng)。

該步驟中，所述7-ACA原料、DMMT(5-巰基-1-二甲氨基乙基-1H-四氮唑)原料的摩爾比為1：1～1.5。為進(jìn)一步避免過量的DMMT對(duì)后續(xù)酰化反應(yīng)造成不良影響，作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述7-ACA、DMMT的摩爾比為1：1.1～1.2。

該步驟中，所述7-ACA、三氟化硼乙腈絡(luò)合物的摩爾比為1：2～2.5。實(shí)驗(yàn)證明，采用該比例時(shí)，三氟化硼乙腈絡(luò)合物的加入有利于促進(jìn)7-ACA、DMMT在反應(yīng)體系的溶解，不需要另外添加增溶劑，保證后續(xù)酰化反應(yīng)的順利進(jìn)行。反應(yīng)過程中，隨著溶解的反應(yīng)原料的反應(yīng)消耗，懸浮的原料不斷逐漸溶解，直至反應(yīng)結(jié)束。三氟化硼乙腈絡(luò)合物的量不超過7-ACA的2.5倍，在保證反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行的基礎(chǔ)上，節(jié)省了三氟化硼乙腈絡(luò)合物使用量，避免了后續(xù)后處理難度。三氟化硼乙腈絡(luò)合物可采用固體也可采用溶液形式，作為優(yōu)選，所述三氟化硼乙腈絡(luò)合物為質(zhì)量百分比含量為16～23％的溶液。

縮合反應(yīng)后，加入水，使得過量的三氟化硼乙腈絡(luò)合物分解消耗，避免其對(duì)后續(xù)反應(yīng)的影響。