[發明專利]固體制劑活性物溶出性質的測試方法和測試裝置

在審

• 申請號: 201410648171.5
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN105651822A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 曾繁楚
• 申請（專利權）人: 湘潭大學
• 主分類號: G01N27/02
• 分類號: G01N27/02
• 代理公司: 北京卓恒知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11394
• 代理人: 唐曙暉;劉明芳

技術領域

本發明涉及固體制劑產品與材料的測試方法和測試儀器，更具體地說，涉及關于固體制劑活性物溶出性質的測試方法和測試儀器。術語“溶出”包括本領域中術語“釋放”之意。

背景技術

固體制劑指含固體活性物的制劑和活性物以非固體的形式存在于固體中的制劑，譬如，人或畜用的藥物固體制劑、固體制劑農藥等。固體制劑的一個共同特點是，在施藥后(以下有時稱“體內”)，活性物需要從制劑中溶出或釋放(以下統稱“溶出”)才能被吸收或起作用。固體制劑活性物的溶出性質，可影響其在體內被吸收的速度與程度，或影響其作用。控制固體制劑活性物在體內的溶出動力學，可以控制固體制劑活性物的吸收或作用過程的動力學，從而控制固體制劑活性物的理想效果和不理想的副作用。

測試固體制劑活性物溶解性質最常用的傳統方法是，在實驗室(以下有時稱“體外”)，以溶出過程的時間為自變量，測量活性物的溶出速度或累積溶出度。譬如，在本申請書遞交時，世界各國或地區的藥典中測量各藥物固體制劑溶出性質的方法(步驟10，圖1)，基本上都是以所述時間(20,圖2)為自變量，測量所述累積溶出度(22,圖2)及其變異(24,圖2)。見圖1框圖所示的方法和圖2的數據樣品。極少數情況下使用的、其它的方法(步驟30，圖3)，以所述時間(20,圖4)為自變量，測量所述溶出速度(42,圖4)及其變異(44,圖4)。見圖3框圖所示的方法和圖4的數據樣品。

傳統方法測量體外溶出過程中固體制劑活性物的累積溶出度時，使用的裝置一般是溶杯，在其中放置固體制劑樣品和給定體積的溶媒。溶出過程中，在給定的時間點，從溶杯中采取溶媒樣品，測量溶于其中的活性物量，從而獲得在給定時間點上固體制劑活性物累積溶出度的值。使用的裝置或者是流池，從中流過的溶媒收集于儲液池中，定期從儲液池中采樣，從而測得過程在給定時間點上活性物的累積溶出度。傳統方法測量體外溶出過程中給定時間點上固體制劑活性物的溶出速度，使用的裝置是流池，在線或離線測量從其中流出的溶媒中活性物的濃度，換算成溶出速度。見《中國藥典》在本申請書遞交時所收錄的裝置和方法。

傳統方法和裝置已知所具有的問題包括：(1)測得的數據一般并不被認為能直接代表固體制劑在體內的溶出，有時甚至不能預測，或者錯誤地預測，體內的溶出；(2)測得的數據常常變異很大，而這些變異常常并不代表固體制劑產品超乎尋常的、溶出質量上的變異，也常常不是因為超乎尋常的實驗誤差所引起。這些問題使得傳統方法和裝置不能用來可靠地模擬和預測體內給定的一個溶出過程，也不能方便和精確地鑒別固體制劑的溶出性質。

為了解決這些問題，發明人作了對傳統方法如下的分析和判斷：因為過程的時間是過程的參數，傳統方法中實驗室測量的是一個制劑的體外溶出過程。當體外溶出過程中的溶解條件，即隨時間和空間變化(或不變)的、溶解過程中的流體力學和溶媒的理化性質條件，與體內過程不同時，體外溶出試驗的結果不能代表或不能直接代表體內的溶出。傳統方法和裝置因此在這些情況下不能直接模擬和預測體內的一個溶出過程。在過程的時間點上測得的累積溶出度，代表的是固體制劑活性物在該過程中該時間點時溶出的程度。在過程的時間點上測得的溶出速度，代表的是固體制劑活性物在該過程中該時間點時的溶出速度。二者均是與過程不能分開的性質，而非制劑本身的、獨立于過程的性質。傳統方法中測量的體外溶出數據超乎尋常的變異僅代表體外溶出過程溶出度或溶解速度在時間點上的差異。這些差異對于即使是嚴格控制了實驗條件的體外溶出過程來說，也常常是正常的。這些差異不一定代表固體制劑產品在本身的溶出性質上有超乎尋常的差異，也非因為實驗操作上有超乎尋常的誤差。傳統方法和裝置測量的并不是固體制劑本身的、獨立于溶解過程的溶出性質。

基于此分析和判斷，以及發明人進一步的工作和意想不到的發現，本發明提出新的測試方法和測試裝置。

發明內容

本發明提出的新方法可以特征性地表述為，一種測試固體制劑活性物溶出性質的方法，含如下步驟：以該活性物從該制劑的累積溶出度為至少一自變量，測量下述至少一員：(a)該活性物在給定流體力學和溶媒理化性質條件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自變量之給定數值范圍上的平均值；(c)該制劑的顆粒對溶媒流體的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自變量之給定數值范圍上的平均值。

在該方法優化的實施案例之一中，所述至少一自變量是唯一的自變量。

在該方法優化的另一實施案例中，所述至少一自變量僅還含制劑與溶媒的接觸時間。