[發明專利]一種抗惡性腫瘤氧化石墨烯納米載藥系統及其制備方法

在審

• 申請號: 201410647649.2
• 申請日: 2014-11-14
• 公開（公告）號: CN104436210A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發明（設計）人: 張亞非;李曉琳;楊志;魏良明;魯得泂
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/585
• 代理公司: 上海旭誠知識產權代理有限公司 31220
• 代理人: 鄭立

技術領域

本發明涉及一種納米載藥系統及其制備方法，具體涉及一種抗惡性腫瘤氧化石墨烯納米載藥系統及其制備方法，屬于材料和生物醫藥技術領域。

背景技術

納米技術的出現和迅速發展為腫瘤的治療提供了新的研究方向，尤其是多功能納米粒子，可將光熱治療與載藥和靶向相結合形成高效且副作用小的治療方案。以納米粒子載藥能夠提高水溶性較差藥物的溶解性，并能夠以細胞或組織特異性的方式靶向載藥(Angew.Chem.2011,123,7723-7728)，還可通過緊密的上皮或內皮屏障藥物跨胞轉運，甚至可以同時搭載多種藥物并實現轉運大分子藥物到達細胞內作用位點(Nat.Rev.Cancer?2005,5,161-171)。

氧化石墨烯具有比表面積大，細胞毒性低，較好的水溶性及低生產成本等優點，使其能夠成為一種新型具有生物相容性的納米材料而應用于生物醫學領域。此外，氧化石墨烯在近紅外區均有吸收，可將吸收的光轉化為熱升高局部溫度，而人體組織對于近紅外700-1000nm波長的光線吸收性極低，光線能夠穿透皮膚和骨骼而不損傷人體組織，這一特點使氧化石墨烯納米粒子適合作為誘導劑用于腫瘤光熱治療(ACS?Nano?2013,7,6735-6746)。

經檢索，公開號為CN103893128A的中國發明專利，公開了“一種腫瘤治療復合納米材料及其制備”，提供了一種以氫化處理的金屬氧化物半導體納米材料，或氫化處理的金屬氧化物半導體納米材料與磁性納米材料、上轉換發光納米材料、貴金屬納米材料、量子點和熒光材料進行復合形成的復合材料為載體的多功能(載藥、靶向、光熱)抗腫瘤方案。其中，氫化處理的金屬氧化物半導體納米材料為TiO₂，ZrO₂和ZnO，這三種納米粒子的細胞毒性目前尚不確定。

公開號為CN102294035A的中國發明專利，公開了“一種雙重靶向抗惡性腫瘤納米載藥系統及其制備方法”，采用共沉淀法制備磁性納米粒子，并通過化學方法在磁性納米粒子核包覆一層多官能基團修飾的SiO₂層。抗惡性腫瘤藥物通過雙臂偶聯劑或三臂偶聯劑或者雙臂偶聯劑和三臂偶聯劑的結合連接在多官能基團修飾的SiO₂層上。該方法雖然提高了載藥量，但僅是將載藥與靶向相結合，抗腫瘤治療的效率低。

因此，本領域迫切需要一種生物相容性高、細胞毒性低、副作用小、載藥量大、并且能將靶向和光熱相結合的多功能載藥納米粒子。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種光熱、載藥和靶向為一體的多功能抗惡性腫瘤氧化石墨烯納米載藥系統。

本發明通過以下技術方案實現：制備羧基化的氧化石墨烯納米粒子，為提高其生物相容性，利用羧基聚乙二醇胺對其進行修飾，并通過π-π共軛作用搭載一種或多種抗腫瘤藥物，簡化了納米粒子載藥的步驟。此外，通過活化劑介導的羧胺反應使得腫瘤靶向分子結合在羧基氧化石墨烯表面，羧基氧化石墨烯納米粒子在近紅外區具有吸光特性，可將光轉換為熱。

本發明的第一方面，提供了一種抗腫瘤納米載藥系統，包括：具有光熱作用的羧基氧化石墨烯納米粒子；搭載于羧基氧化石墨烯納米粒子表面的抗腫瘤藥物；連接在羧基氧化石墨烯納米粒子表面的腫瘤靶向分子。

優選地，抗腫瘤藥物分子為蟾毒靈、多西他賽、紫杉醇、阿霉素、柔紅霉素、平陽霉素中的一種或任意多種的組合。

優選地，腫瘤靶向分子為含有氨基的配體，例如，葉酸(FA)、腫瘤特異性抗體、氨基半乳糖的一種或任意多種的組合。

本發明的第二方面，提供了上述抗腫瘤納米載藥系統的制備方法，包括以下步驟：

(1)對氧化石墨烯進行羧基化，得到羧基氧化石墨烯；

(2)將羧基氧化石墨烯分散在介質中形成分散液；利用活化劑介導的羧胺反應，用羧基聚乙二醇胺對羧基氧化石墨烯進行修飾；

(3)利用活化劑介導的羧胺反應，使腫瘤靶向分子連接在羧基氧化石墨烯表面；

(4)通過π-π共軛作用，使羧基氧化石墨烯搭載一種或多種抗腫瘤藥物。

優選地，氧化石墨烯羧基化過程是在惰性氣體氛圍內進行的。

優選地，氧化石墨烯羧基化過程中，所使用的氫氧化鈉濃度為1×10^-4-5×10^-4mM，氯乙酸鈉的濃度為0.05-0.5mg/mL。

優選地，分散液中羧基氧化石墨烯經過超聲粉碎后的水合粒徑為8-60nm，分散液濃度為1.5-8mg/mL。