[發明專利]一種基于聚酰胺-胺型樹枝狀分子的水凝膠的制備方法

有效

• 申請號: 201410645225.2
• 申請日: 2014-11-10
• 公開（公告）號: CN105646894B
• 公開（公告）日: 2018-08-07
• 發明（設計）人: 王堯;賈欣茹
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C08G83/00
• 分類號: C08G83/00;C08J3/075;A61L27/52;A61L27/22
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 趙紅凱;劉冬梅

本發明公開了一種基于聚酰胺?胺型樹枝狀分子的水凝膠的制備方法，該方法包括將基于選用多巴胺對巰基修飾的八臂聚乙二醇進行修飾得到的第一水凝膠因子和基于聚酰胺?胺型樹枝狀分子得到的第二水凝膠因子加入到水和/或磷酸鹽緩沖溶液中，混合均勻后，加入氧化劑，獲得高強度、可降解且生物相容性好的水凝膠，該水凝膠能夠應用在組織工程如軟骨修復上。由本發明提供的制備方法所合成的水凝膠具備穩定的溶脹率、可控的降解速度和較強的機械性能，且該制備方法簡單方便，易于控制，整個交聯過程快速安全，從而有利于生產上的操作控制和推廣。

技術領域

本發明涉及高分子材料制備領域，特別涉及水凝膠的制備方法，具體涉及一種基于聚酰胺-胺型樹枝狀分子的水凝膠的制備方法，該水凝膠用于在組織工程，例如修復軟骨方面的應用。

背景技術

水凝膠是一種可以在一定條件下保持流動狀態但在外部物理或化學刺激下又可以形成具有一定形狀和強度的材料。水凝膠具有親水的聚合物網絡，與細胞所處正常生理環境接近，因此采用水凝膠制備支架材料，在修復形狀復雜缺損以及微創治療等方面具有獨特的優勢。理想的水凝膠支架材料需要具備易交聯、低溶脹、可降解、強度高以及生物相容性好等特點。近年來，水凝膠及其復合物在修復軟骨方面己經取得了較大進展，并顯示出良好的應用前景。

另外，水凝膠具備可降解性質，在組織工程應用中十分重要。在近些年的研究中，不同結構的可降解單元被引入到凝膠因子中以實現水凝膠的降解，常見的降解單元有酯鍵和雙硫鍵等。谷胱甘肽(GSH)普遍存在于生物體內，其濃度從2μM到10mM不等，它可實現對雙硫鍵的降解。相較于酯鍵的水解，雙硫鍵的降解更為溫和，并且不會引起局部pH變化。

目前，在一些現有技術中，將天然高分子應用于細胞外基質的構建。這些天然高分子主要包括海藻酸鈉、瓊脂、纖粘蛋白、透明質酸、膠原、明膠、殼聚糖、硫酸軟骨素和纖維素等。它們共同的特點是生物相容性好，幾乎無發炎反應，細胞粘附性好，屬于生物友好類材料，但是這類天然高分子材料同時卻存在強度低，可設計性差以及不易修飾等缺點，從而限制了該類高分子材料在實際中的應用。

合成高分子材料因其具有可控的分子結構，可設計的降解速率和機械強度，近年來也受到了廣泛的關注。常用于組織工程的合成高分子包括聚乙二醇(PEG)及聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)等。然而這些線性分子所形成的水凝膠的強度卻仍不足以匹配組織工程要求的強度。此外，該類分子形成的水凝膠缺少與細胞的粘附位點，因此，當細胞存在于這些水凝膠支架中時，往往會導致細胞團聚而死亡。于是，如何制備一類符合組織工程應用的水凝膠材料仍是一個挑戰性課題。

發明內容

為了解決上述問題，本發明人進行了銳意研究，結果發現：將基于選用多巴胺對巰基修飾的八臂聚乙二醇進行修飾得到的第一水凝膠因子或者第一水凝膠因子和基于聚酰胺-胺型樹枝狀分子得到的第二水凝膠因子加入到水和/或磷酸鹽緩沖溶液中，混合均勻后，加入氧化劑，獲得高強度、可降解且生物相容性好的水凝膠，從而完成本發明。

本發明的目的在于提供一種基于聚酰胺-胺型樹枝狀分子的水凝膠的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)將第一水凝膠因子或者第一水凝膠因子和第二水凝膠因子加入到水和/或磷酸鹽緩沖溶液中，混合均勻后，其中，

所述第一水凝膠因子如下式Ⅰ所示：

在所述式Ⅰ中，波紋線表示聚乙二醇，式Ⅰ所示的第一水凝膠因子的分子量12500～52600，

所述第二水凝膠因子為四代聚酰胺-胺型樹枝狀分子的衍生物，在樹枝狀分子的2～44個氨基上接有下述基團：以及在10～55個氨基上接有其中，A為多肽基團，n₁為21～440，n₂為21～440；

(2)向混合物中加入氧化劑，獲得水凝膠。