[發明專利]肝靶向鉑類抗癌藥物及其合成方法

有效

• 申請號: 201410636868.0
• 申請日: 2014-11-13
• 公開（公告）號: CN104610415A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 劉偉平;樓麗廣;姜婧;侯樹謙;葉青松;常橋穩
• 申請（專利權）人: 昆明貴金屬研究所;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J51/00
• 分類號: C07J51/00;C07F15/00;A61K31/575;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 昆明今威專利商標代理有限公司 53115
• 代理人: 賽曉剛

技術領域

本發明涉及一類以膽酸及其衍生物為運載分子的肝靶向鉑類癌藥物及其合成方法，屬于生物制藥領域。

背景技術

據世界衛生組織2014年發布的《世界癌癥報告》的統計，肝癌是中國最常見的惡性腫瘤之一，全球的80％肝癌患者在我國，導致的死亡人數每年達到13萬，位居癌癥死亡率的第二位，僅次于肺癌。手術是治療早期肝癌的最有效方法，但對于無法接受手術治療和晚期的患者，化療是一種重要的選擇，而鉑類抗癌藥物^[1](主要是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑，見結構式1)是少數幾種對肝癌有效的藥物之一，用于肝動脈灌注化療和肝動脈介入栓塞化療^[2]。然而，目前臨床應用鉑類抗腫瘤藥物還存在兩大障礙^[3]：毒副反應和耐藥性。鉑類藥物屬于細胞毒類化合物，對癌細胞缺乏足夠的選擇性，在殺傷癌細胞的同時，對正常的組織細胞也產生不同程度的損傷作用，通常導致骨髓抑制、腎損傷、神經毒性、惡心嘔吐。在化療過程中，癌細胞對既往使用過的鉑類藥物不敏感、產生耐藥性，而耐藥性的產生又導致藥物劑量的增加，加重了藥物的毒副反應，是化療失敗的重要原因，也是鉑類藥物化療急需解決的難題。靶向給藥因此被認為是降低低藥物毒性和克服耐藥性的最有效的方法之一^[4,5]。

結構式1。

膽酸及其衍生物(RCOOH)，包括膽酸、去氧膽酸、豬取氧膽酸、熊去氧膽酸鵝去氧膽酸，是膽汁酸的重要組成部分，體內主要被肝組織吸收利用，對肝組織有高達的親合力，因為一直作為肝靶向藥物的運轉分子得到關注^[6-8]。醫藥界正在研究膽酸與藥物偶聯，以期望達到肝靶向的目的。

1997年,西班牙科學家Criado?J.J.等^[9-11]首先報道了順鉑-膽汁酸的偶聯物?Bamet-R(見結構式2和3)，這種偶聯是通過膽汁酸中的甘氨酸羧基直接與金屬鉑的配位來實現，但這種偶聯方式很不穩定，膽汁酸會很快解離，失去運載鉑類藥物靶向肝的能力。同時，他們還設計和合成了另一種如結構式4所示的膽汁酸和鉑的化合物Bamet-H2,然而，這種化合物不符合鉑類藥物所應有的經典構效關系，失去體內抗癌活性。

Bamet-R的化學結構式2

Bamet-H2的化學結構式3

ChAPt的化學結構式4。

2000年德國科學家Reinhard?P等^[12,13].合成了一類新型的含有膽酸基的鉑類抗癌配合物ChAPt，如結構式5所示，膽酸通過酯鍵與二胺配體偶聯，離去基團選擇了2個氯離子或1,1-環丁烷二羧酸。目前已有很多的研究表明，在二胺配體上連接一個龐大的基團會給金屬鉑與DNA嘌呤上N7的配位增加空間位阻，影響抗癌活性。

最近，美國專利(US?7,348,320B2)公開了一組鉑類抗癌配合物，結構如結構?式5所示，它合成是以去氫膽酸為起始原料，在去氫膽酸上3位酮基上引入帶有二羧酸的基團，再通過二羧酸與鉑配位，得到目標化合物。去氫膽酸上3位酮基引入一個較復雜的基團，會破壞膽酸原有的化學結構，影響肝組織對膽酸的識別，降低化合物的肝靶向性。

結構式5：US?7,348,320B2報道的結構式。

上述背景技術中所列出參考文獻為：

[1]韓銳,孫燕主編.新世紀癌的化學預防與藥物治療.人民軍醫出版社，2005，北京.

[2]Kelland?L.The?resurgence?of?platinum-based?cancer?chemotherapy.Nature?Rev?Cancer,2007,7,573-584.?

[3]Rabic?C?A,Dolan?M?E.Molecular?mechanisms?of?resistance?and?toxicity?associated?with?platinating?agents.Cancer?TreatRev,2007,33,9-13.?

[4]Jakupec?M?A,Galanski?M?and?Keppler?B?K.Tumour-inhibiting?platinum?complexes-state?ofthe?art?and?future?perspectives.Rev?Physiol?Biochem?Pharmacol,2003,146,1-53.?