[發明專利]替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽晶型及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410633514.0
• 申請日: 2014-11-12
• 公開（公告）號: CN105646584B
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 杜全勝;趙雄;袁道義;錢春霞;李方群;羅杰;向志祥
• 申請（專利權）人: 四川海思科制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/18;A61P31/20
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本發明涉及替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽新晶型制備方法，包含這些新固態形式的藥物組合物，以及這些新固態形式用于制備預防和/或治療病毒感染，特別乙型肝炎病毒(HBV)和/或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的新晶型及其制備方法，包含這些新晶型的藥物組合物，以及這些新晶型用于制備預防和/或治療病毒感染，特別乙型肝炎病毒(HBV)和/或人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的藥物中的用途。

背景技術

替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)，化學名為：N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；CAS登錄號為： 379270-37-8；分子結構式如式Ⅰ所示：

替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋的酯類前體藥物，是一種無環核苷酸逆轉錄酶抑制劑，具有廣譜抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的逆轉錄酶及HBV聚合酶，從而抑制病毒復制。替諾福韋艾拉酚胺口服后水解為替諾福韋，替諾福韋被細胞激酶磷酸化成具有藥理活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，后者與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競爭，參與病毒DNA的合成，進入病毒DNA后由于缺乏3'-羥基而導致DNA延長受阻，從而抑制病毒的復制。與已上市的類似藥物替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir disoproxil)相比，替諾福韋艾拉酚胺的抗病毒活性為其10倍，在血漿中的穩定性為其200倍，半衰期較其提高了220倍，在外周血單核細胞(PBMC)內的蓄積量較其提高了近10倍，因此替諾福韋艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒 (HBV)和人類免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的預防或/和治療，具有更好的療效、更高的安全性和更低的耐藥性。目前，替諾福韋艾拉酚胺單方制劑，替諾福韋艾拉酚胺/恩曲他濱 /Cobicistat/埃替拉韋復方制劑和替諾福韋艾拉酚胺/恩曲他濱/Cobicistat/地瑞那韋復方制劑國外正在臨床研究中。

替諾福韋艾拉酚胺由于其固態熔點較低，水中溶解度較小，不利于藥物制劑的制備和在藥物制劑中的溶出，因此替諾福韋艾拉酚胺被開發成鹽的形式用于制劑。

專利文獻CN1443189A、CN1706855A等公開了替諾福韋艾拉酚胺的富馬酸鹽(式Ⅱ)和其制備方法，該制備方法為：將替諾福韋艾拉酚胺和富馬酸加入到乙腈中，加熱使固體溶解，趁熱過濾，冷卻至5℃并保持16小時，過濾分離出產物，干燥得產物。這些文獻雖然公開了替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的制備方法，但均未公開其晶型；研究表明，按照這些公開的制備方法制備替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，當替諾福韋艾拉酚胺中雜質含量不同時，可以制得不同的晶型。因替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽在水溶性、物理性狀等方面較游離堿有較大改善，因此有必要對其晶型進一步研究。在我們對替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽晶型的研究過程中，驚喜地發現了替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽多種新晶型，它具有明顯的粉末X-射線衍射圖譜特征，而且制備方法簡單，化學穩定性優良，適用于多種制劑。

發明內容

本發明的目的之一在于提供替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的新晶型及其制備方法。

本發明的另一目的在于提供含有替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽新晶型的藥物組合物。

本發明的又一目的在于提供替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽新晶型在制備預防和/或治療乙型肝炎病毒(HBV)和/或人類免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的藥物中的用途。

為了實現上述發明目的，本發明首先提供了一種結晶態的式Ⅱ所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽。

進一步的，本發明提供了結晶態替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D。

再進一步的，本發明提供了上述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽晶型的制備方法。