[發(fā)明專利]一種高載鐵量的蛋白琥珀酸鐵的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410631846.5
• 申請日: 2014-11-11
• 公開（公告）號: CN104402984B
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周小順;李進(jìn);楊祥良;黃秀琴;賀容麗;牟東升;阮健;魏小靜
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢科福新藥有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C07K1/30
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 汪俊鋒

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高載鐵量蛋白琥珀酸鐵的制備方法。酰化：向酪蛋白溶液中加入丁二酸酐反應(yīng)，通過不斷加入氫氧化鈉溶液保持反應(yīng)液pH值6~9，反應(yīng)完后，加酸使反應(yīng)液pH值1~4，過濾得沉淀；載鐵：將得到的沉淀分散在水中，加適量氫氧化鈉溶液攪拌使溶解，向溶解所得琥珀酸蛋白溶液中滴加含碳酸氫鈉的三氯化鐵溶液，同時(shí)滴加氫氧化鈉溶液維持反應(yīng)液的pH值6~9，反應(yīng)完后過濾，除去不溶物得到蛋白琥珀酸鐵溶液；精制除去不溶物，然后加酸沉淀，過濾出沉淀，水洗后干燥。目前文獻(xiàn)報(bào)道的蛋白琥珀酸鐵的載鐵量在4.5%~10%。本發(fā)明方法制備的蛋白琥珀酸鐵鐵含量高達(dá)15%，且工藝簡單，產(chǎn)品溶解性好，質(zhì)量穩(wěn)定。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高載鐵量的蛋白琥珀酸鐵的制備方法。

背景技術(shù)

鐵是人體必需的微量元素，對人體具有重要的生理作用。在人體中可檢出的微量元素約70余種，加起來占人體元素總量的0.05％，目前國際上公認(rèn)的人體必需微量元素有鐵、銅、鉻、氟、錳、硒、硅、錫、釩和鋅等13種。其中鐵占首位。鐵是人體血液中血紅蛋白、肌紅蛋白及多種酶的重要組成成分。血紅蛋白具有將氧運(yùn)輸?shù)礁鹘M織和器官，又將新陳代謝產(chǎn)生的二氧化碳帶到肺部排除體外的功能。如膳食中缺乏鐵元素，或鐵元素吸收利用不良，就會導(dǎo)致血紅蛋白濃度大大下降，從而引起缺鐵性貧血。可見人體是否貧血，鐵元素充足至關(guān)重要。鐵是人體需求量最大，而又最易發(fā)生代謝障礙的微量元素。按我國13億人口計(jì)，全國約有近4億缺鐵性貧血病患者，高發(fā)人群包括孕婦、嬰兒、兒童、婦女、老人及運(yùn)動員，每年2000萬名孕婦中就有66.3％需要服食補(bǔ)鐵藥物，在6個(gè)月至2歲嬰兒鐵缺乏發(fā)病率為75％～82.5％，6至12歲為21.6％，女性發(fā)病率為43.3％。治療性缺鐵性貧血藥物有著龐大的潛在市場需求。缺鐵時(shí)，血紅素合成發(fā)生障礙，紅細(xì)胞壽命短，含鐵酶類減少或活性降低，免疫功能下降，許多代謝過程發(fā)生紊亂，小兒更可致智力及心理異常。鐵劑是治療缺鐵癥的特效藥，是治療缺鐵性貧血的唯一安全、有效及經(jīng)濟(jì)的方法。患者服用后很快即可減輕貧血癥狀，一般用藥2個(gè)月左右，血紅蛋白可恢復(fù)到正常水平。

目前，國內(nèi)外臨床常用的鐵劑主要是口服的，分為三種類型：無機(jī)鹽類：硫酸亞鐵、氯化亞鐵等；小分子配合物類：草酸亞鐵、琥珀酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、富馬酸亞鐵等；大分子配合物類：右旋糖酐鐵、蛋白琥珀酸鐵等。

普通口服鐵劑由于鐵離子對黏膜的刺激，胃腸副作用較大。二價(jià)鐵較三價(jià)鐵好吸收，但二價(jià)鐵卻存在不穩(wěn)定的特點(diǎn)。特別是長期以來臨床首選的硫酸亞鐵片，穩(wěn)定性差，極易氧化成三價(jià)鐵鹽而不易被機(jī)體吸收，而且有明顯的胃腸道刺激作用，如服后胃腸不適、惡心、腹痛及腹瀉等，不易被兒童接受。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)50％以上，部分患者不能堅(jiān)持治療。此外，據(jù)報(bào)道，二價(jià)鐵在體內(nèi)易產(chǎn)生內(nèi)源性自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化造成細(xì)胞損傷。

由于安全性和療效等方面的原因，早期的無機(jī)鹽和小分子配合物補(bǔ)鐵劑正逐漸被多糖鐵、蛋白鐵類大分子配合物所替代，蛋白琥珀酸鐵是其中代表性品種。市場現(xiàn)有補(bǔ)鐵劑中菲普利(蛋白琥珀酸鐵，鐵元素含量為5％，)療效較好，不良反應(yīng)很少；力蜚能(多糖鐵復(fù)合物，鐵元素含量為46％)療效較好，不良反應(yīng)較少；右旋糖酐鐵片(右旋糖酐鐵，鐵元素含量為25％)療效較好，不良反應(yīng)一般；乳酸亞鐵(鐵元素含量為19％)療效一般，不良反應(yīng)高，在補(bǔ)鐵劑中進(jìn)口制劑菲普利雖然療效較好，不良反應(yīng)也很少，但是與其他補(bǔ)鐵劑相比，鐵元素含量較低，服用量相比較大，如果能進(jìn)一步提高其鐵元素含量，其療效應(yīng)也會大大提高。