[發明專利]高純度托吡酯的制備方法

有效

• 申請號: 201410631191.1
• 申請日: 2014-11-11
• 公開（公告）號: CN105566405B
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: 胡文浩;王信;彭丹丹
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07H9/04
• 分類號: C07H9/04;C07H1/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開一種高純度托吡酯的制備方法，以2，3：4，5?雙?O?(1?甲基亞乙基)?β?D?吡喃果糖氯磺酸酯為原料，以四氫呋喃和乙腈作溶劑，通過加入氨源乙酸銨，在加熱條件下經氨化反應得到托吡酯，其純度不低于99.5％。本發明制備方法成本低廉，操作簡便，安全高效，適合工業化規模生產。

技術領域

本發明屬于制藥合成工藝技術領域，具體涉及一種高純度托吡酯的制備方法。

背景技術

托吡酯是2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的通用名稱，是一種已經上市的抗癲癇藥，由美國強生制藥公司開發，并于1995年在英國上市，FDA于1996年批準用于治療成人原發性部分性癲癇，于2000年批準用于兒童癲癇治療。2004年FDA又批準該藥用于成人偏頭痛的預防。2012年7月FDA批準了美國Vivus制藥公司的含有托吡酯和苯丁胺的復方減肥藥Qsymia上市，是美國13年來通過的第2個減肥新藥。

托吡酯的上市受到了普遍歡迎，短短幾年就成為世界上最暢銷藥物之一，年增長率在50％以上。2003年全球抗癲癇藥市場價值為80億美元，是1994年的5倍。國際市場上，以強生公司的托吡酯產品(Topamax)為代表，占據全球抗癲癇藥市場約13％的份額，國內則由西安楊森公司的妥泰產品獨占市場。2004年國內抗癲癇藥市場的銷售額較2003年增長了近50％，在2005年國內抗癲癇藥物市場銷售總額中，托吡酯的份額已占到了30％以上，具有廣泛的市場前景。

托吡酯的不同合成方法，主要是氨源的不同。專利US4513006公布了托吡酯的合成方法，但該專利需要使用高度有毒和腐蝕性的異氰酸氯磺酸酯。WO2004/89965A2公開的制備方法需要使用疊氮物，后處理時可能會發生爆炸，有一定安全隱患。專利EP0533483，US5387700等公布的合成方法，使用氨氣作為氨源，該方法簡單方便，但是由于反應原料極易水解，成為反應中的副產物，因此，溶劑需要專門進行無水處理，操作極為不方便。《中國醫藥工藝雜志》2011，42(9)，第645-646頁報道了以碳酸銨為氨源來合成托吡酯，但是碳酸銨受熱分解，但氨氣與酸在反應器瓶口冷卻又重新結合成銨鹽，會造成反應器的堵塞，有很大的危險性，不利于工業生產。同時，該反應還需要在溶劑中專門加入干燥劑來吸收反應生成的水。

發明內容

本發明的目的在于公開一種原料廉價易得，操作簡單，同時副產物較少，易于重結晶，易于工業生產的制備高純度托吡酯的方法。為實現本發明目的，本發明純度托吡酯的制備方法，以2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯為原料，以乙酸銨為氨源，以四氫呋喃和乙腈為混合溶劑，反應制備得到所述高純度托吡酯。所述產物高純度托吡酯的純度不低于99.5％。

本發明中，所述氨源包括乙酸銨、碳酸銨、碳酸氫銨、磷酸銨。優選地，所述氨源為乙酸銨。

本發明中，所述2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩爾比＝1∶2.5～3。優選地，所述2，3：4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩爾比＝1∶2.8。

本發明中，所述混合溶劑為四氫呋喃和乙腈。其中，四氫呋喃：乙腈的體積比為9～11∶1。優選地，四氫呋喃：乙腈的體積比為10∶1。

本發明中，所述反應溫度為55～65℃。優選地，反應溫度為60℃。

本發明中，所述重結晶溶劑為正己烷和無水乙醇混合溶劑；所述正己烷：無水乙醇的體積比為3∶1。

本發明中，所得產物托吡酯HPLC純度大于99.5％。

本發明還提出一種按上述制備方法制備得到的純度大于99.5％的托吡酯。所述托吡酯可用作抗癲癇藥。

本發明制備方法的反應式如下：