[發(fā)明專利]一種穩(wěn)定的利伐沙班膠囊藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410631058.6
• 申請日: 2014-11-12
• 公開（公告）號: CN105616379A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設計）人: 嚴潔
• 申請（專利權）人: 天津漢瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/5377;A61K47/36;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的利伐沙班膠囊藥物組合物及其制備方法。

背景技術

利伐沙班（Rivaroxaban，商品名Xarelto），是一個高選擇性直接抑制因子Xa的口服抗凝藥。通過直接抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班由強生和拜耳公司研制開發(fā)，用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者的抗凝藥物，以預防靜脈血栓形成（VTE）。

化學名：5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-5-惡唑烷基]甲基]-2-噻吩甲酰胺；

結構式：

分子式：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S；

分子量：435.88；

利伐沙班原料藥的理化性質(zhì)表明，其水溶性較差，因此導致難于提高口服生物度，即藥物的溶出度是需首要解決的問題。現(xiàn)有技術201410113352.8公開了將利伐沙班原料微粉化，后處理后的原料與親水性輔料、崩解劑、表面活性劑混勻制粒，外加輔料，最后將混合物壓片，片劑進行包衣。

通過對現(xiàn)有技術的研究，利伐沙班在人體內(nèi)生物利用度低仍是困擾人們急需解決的問題。另外，合適的制備方法和工藝條件、填充劑的種類及用量對膠囊的溶出效果、流動性、裝量差異至關重要。常用的填充劑乳糖、微晶纖維素、淀粉等，常用的崩解劑有微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉等。但是，如何通過所述的利伐沙班的溶出度調(diào)整配方以及工藝調(diào)整得到更加優(yōu)良的溶出率，如何通過核實的工藝方法改善其流動性、裝量差異、如何選用合適的工藝條件以避免利伐沙班的降解等問題、現(xiàn)有技術都沒有給出進一步的提示，有鑒于此，特提出此發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在克服已有利伐沙班藥物組合物的流動性不好、溶出度低、裝量差異明顯等問題，改變了利伐沙班膠囊的溶出度和生物利用度低下的缺點，提高了療效，且所提供的利伐沙班膠囊的流動性好，裝量差異小。根據(jù)現(xiàn)有的輔料和生產(chǎn)條件，在保證具有較低的生產(chǎn)成本及簡單易行的制備工藝，已適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝，使利伐沙班具有良好的生物利用度。

因此，本發(fā)明的目的在于提供了一種利伐沙班膠囊，含有利伐沙班、崩解劑、乳糖和預膠化淀粉，其中乳糖和預膠化淀粉的比例在1.2-3.0之間。

其中崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲淀粉鈉中的一種或幾種。

此外本發(fā)明的組合物還可含有微粉硅膠、硬脂酸鎂中的一種或一種以上的混合物。

具體地，利伐沙班膠囊藥物組合物制成1000粒的配方組成如下：

利伐沙班10-20g

乳糖72-110g

預膠化淀粉30-60g

交聯(lián)聚維酮5-10g

硬脂酸鎂0.5-1g

優(yōu)選的，本發(fā)明的利伐沙班膠囊制成1000粒的配方組成如下：

利伐沙班10g

乳糖72g

預膠化淀粉60g

交聯(lián)聚維酮7.5g

硬脂酸鎂0.5g

本發(fā)明中，乳糖做填充劑，預膠化淀粉起著粘合和崩解的雙重作用，促進膠囊崩解。

本發(fā)明通過處方篩選確定乳糖與預膠化淀粉的組配應用，所制備的利伐沙班膠囊溶出度較好，裝量差異小，且經(jīng)過輔料篩選試驗確定本發(fā)明的優(yōu)選處方。處方篩選試驗及結果見下：

由以上試驗結果可知：處方1-3無論裝量差異還是溶出趨勢均優(yōu)于處方4。

本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明所述的利伐沙班膠囊的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟：

1)將利伐沙班干燥、粉碎、過篩，得到利伐沙班粉末；

2)取處方量的輔料與利伐沙班粉末混合均勻，然后加入10%預膠化淀粉溶液適量制成軟材，過20目篩網(wǎng)制粒，得到利伐沙班濕顆粒；

3)將上述利伐沙班濕顆粒在60℃條件下干燥至水分小于5%，得到利伐沙班干顆粒；

4)將上述利伐沙班干顆粒過20目篩網(wǎng)整粒，然后加入潤滑劑，混合均勻，質(zhì)量檢查合格后，裝囊，即得利伐沙班膠囊。

上述制備方法中，步驟1）的過篩均為過200目篩。