[發明專利]一種注射用鹽酸柔紅霉素

有效

• 申請號: 201410625648.8
• 申請日: 2014-11-08
• 公開（公告）號: CN104434818B
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 趙志全;于龍環;石其德;鄧容
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/704;A61K47/26
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技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及了一種注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針劑。

背景技術

柔紅霉素(Daunorubicin)，別名紅保霉素、紅比霉素、紅衛霉素、柔毛霉素、正定霉素，其分子式為C₂₇H₂₉NO₁₀，分子量為527.52，常用為其鹽酸鹽。

柔紅霉素為第一代蒽環類抗腫瘤抗生素，其作用機制在于細胞的核酸合成過程，能直接與DNA結合，阻礙DNA合成和依賴DNA的RNA合成反應，對RNA的影響尤為明顯，并可選擇性作用于嘌呤核苷，其與周期性非特異性化療藥阿霉素相似，但抗瘤譜遠少于阿霉素，同時對實體瘤療效也遠不如阿霉素和表阿霉素。柔紅霉素是一種臨床一線抗癌藥物，主要用于治療急性白血病(包括慢性轉為急性的骨髓性白血病)、對常用抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細胞或粒細胞白血病，對小兒急性淋巴細胞白血病緩解率達60％，但緩解期短，故需與其他藥物合并應用。本品對淋巴肉瘤、神經母細胞瘤、骨骼肌瘤、絨癌亦有一定療效。

柔紅霉素溶液狀態下不穩定，采用凍干的方法制備注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針制劑，可以有效的提高鹽酸柔紅霉素制劑的穩定性。但是，按照常規方法制備注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針，生產工藝包括預凍、升華和解析干燥，其具體過程為(1)先將配制好的鹽酸柔紅霉素水溶液降溫至-45℃，持續預凍6小時；(2)將制劑溫度由-45℃升至-25℃，并維持40小時；(3)將制劑溫度慢慢升至35℃，并維持6小時，軋蓋，出箱。按照此種方法制備的注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針制劑下層結構疏松，容易塌陷，外觀萎縮，復溶慢，溶液澄清度差，而且凍干時間大大延長了。

專利CN103536545 A(公開日2014年1月29日)公開了注射用柔紅霉素組合物凍干粉針，其主要由柔紅霉素、殼聚糖納米粒、注射用水組成，殼聚糖納米粒可以作為柔紅霉素的載體、增效劑，雖然在一定程度上提高了柔紅霉素的抗腫瘤作用，降低了其劑量及毒性，但其凍干工藝為：灌裝后制品降溫至-40℃，保溫2小時后，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時，冷凍干燥結束，出箱。這樣制備的注射用柔紅霉素組合物凍干粉針外觀微塌陷，復溶時間長，制品的合格率低，又因其殼聚糖納米粒的水分低于2％，且中國藥典規定的注射用鹽酸柔紅霉素的水分小于3％，這樣極易導致凍干粉針的水分超標。

專利CN101743020A(公開日2010年6月16日)公開了一種低粘度蒽環制劑，其凍干工藝為：先將溫度降至-20℃，維持1小時，再將溫度降至-45℃，維持7小時，然后再降至-50℃，維持30分鐘；抽真空維持在1mbar，將溫度升至-25℃，維持52小時，最后將溫度升至20℃，維持32小時，此凍干工藝周期長，浪費時間、人力、物力，生產成本大大增加。

因此，提供一種凍干工藝周期短、外觀良好、質量穩定、復溶效果好的注射用鹽酸柔紅霉素凍干制劑勢在必行。

發明內容

本發明的目的在于提供了一種外觀良好、質量穩定的注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針制劑，另一目的在于提供了一種注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針的制備方法。

本發明的注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針劑，它由藥物鹽酸柔紅霉素、凍干賦形劑甘露醇和注射用水制備而成。

所述的注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針劑，以重量比計，鹽酸柔紅霉素：甘露醇＝1.069：3-10。

所述的注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針劑，以重量比計，鹽酸柔紅霉素：甘露醇＝1.069：5。

所述的注射用鹽酸柔紅霉素凍干粉針的制備方法為：

(一)注射用鹽酸柔紅霉素溶液的制備：

準確稱取處方量80％的注射用水(冷卻至30℃)，通入氮氣置換水中的溶解氧，氧含量介于0～0.5ppm，加入處方量的甘露醇和鹽酸柔紅霉素，攪拌溶解至澄清，再加入0.15％(w/v)針用活性炭，攪拌吸附30分鐘；循環脫碳過濾，補加氮氣置換后的注射用水至處方量，取樣測定中間產品，然后經0.22μm的濾芯過濾，灌裝過程采用氮氣保護，半壓塞，灌裝出來的樣品，放入凍干機內進行凍干。

(二)冷凍干燥：

(1)反復預凍：先將待凍干樣品溶液全速降溫至-45℃～-55℃，并維持30分鐘，再以10℃/h的速度升溫，升溫至-3℃～-10℃，維持30分鐘，再全速降溫至-45℃～-55℃并維持30分鐘，再以10℃/h的速度升溫，升溫至-3℃～-10℃，維持30分鐘，再全速降溫至-45℃～-55℃并維持120分鐘；