[發明專利]依折麥布的制備方法

在審

• 申請號: 201410623729.4
• 申請日: 2014-11-06
• 公開（公告）號: CN104356041A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 田興華;晏柳清;李建惠;趙智程;羅丹
• 申請（專利權）人: 成都森科制藥有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 成都宏順專利代理事務所(普通合伙) 51227
• 代理人: 周永宏

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及依折麥布的制備方法。

背景技術

依折麥布(Ezetimibe)是由先靈葆雅制藥公司和默克公司聯合開發的新型膽固醇吸收抑制劑。2002年11月首次在德國上市，同期在美國上市。本品是第一個獲得美國FDA批準上市的膽固醇吸收選擇性抑制劑類藥物，其化學名為(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥苯基)-2-氮雜環丁酮。

依折麥布能夠選擇性抑制小腸膽固醇轉運蛋白，有效減少腸道內膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量。依折麥布是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加倍或換用更強效的他汀相比，可提供更佳的LDL-C治療達標率，且安全性和耐受性良好?！哆x擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識(2013)》指出，對于單獨應用他汀類藥物膽固醇水平不能達標或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯合應用他汀和依折麥布可視為合理選擇。依折麥布也是冠心病高危和極高?；颊呓的懝檀级€治療的首選方案。

合成依折麥布的方法有很多，但是難點在于分子中手性S-羥基的構建。目前使用最多的方法就是先構建潛手性中間體芳酮?，F有的制備依折麥布中間體的方法存在的一個普遍的問題就是收得率不高，這不僅會造成原料的浪費，還會使藥品中含有的雜質多，進而影響藥品的安全性和穩定性。

發明內容

本發明的目的在于針對上述現有技術的不足，提供了一種制備依折麥布的制備方法，以解決現有工藝中存在的收得率低、雜質多、安全性和穩定性不高的問題。

本發明是采取以下技術方案來實現上述目的的。

本發明提供一種依折麥布的制備方法，其特征在于步驟如下：

(1)在溶劑中，將具有結構式II的(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環丁烷-2-酮，簡稱RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反應體系，再加入氧化劑反應生成具有結構式I的依折麥布中間體，其反應路線如下：

(2)將依折麥布中間體氫化還原得具有結構式III的依折麥布，其反應路線如下：

其中，上述溶劑為二氯甲烷；上述氧化劑為雙氧水。

雖然本發明沒有對上述步驟(1)和步驟(2)的工藝條件給予過多的限定，但是在上述合成路線的指導思想下，本領域技術人員能夠得到上述依折麥布。本發明給出的依折麥布的制備方法是在大量研究基礎上給出的優選方案，具有工藝簡單、成本低、收得率高、雜質少、安全性好和穩定性好的優勢。

本發明給出的步驟(1)具體實現方式如下：在氮氣保護氛圍下，降溫至-5～5℃，將盛有二氯甲烷的反應容器，加入硼烷/二甲硫醚，攪拌均勻后，加入催化劑，溫度升高約3℃，攪拌均勻；控制溫度在-5～5℃，滴加RM1和二氯甲烷的溶液，滴加完畢后繼續攪拌至RM1消失；然后控制溫度在-5～0℃滴加甲醇，滴加完畢后繼續攪拌1h，加入5％H₂O₂水溶液和純水，攪拌1h；靜置分液，向分離后的水層中加入二氯甲烷萃取，然后合并分液后的有機相和萃取后的有機相，再經洗滌、干燥、過濾、濃縮、重結晶后得白色粉末即為依折麥布中間體。

上述步驟(1)的具體實現方式中，上述催化劑為R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/甲苯溶液((R)-MeCBS/甲苯溶液)；優選實施方式中采用的是濃度為1M的(R)-MeCBS甲苯溶液。

上述步驟(1)的具體實現方式中，上述硼烷/二甲硫醚與RM1的比例關系為0.2ml：1g；上述(R)-MeCBS/甲苯溶液與RM1的質量比為0.2ml：1g。

上述步驟(1)的具體實現方式中，采用雙氧水將RM1結構上的雙鍵＝O結構打斷成單鍵-OH羥基結構，其中-OH來自甲醇，滴加的甲醇與RM1的比例關系為0.2ml：1g；上述雙氧水與RM1的質量比為1:(10～15)。

上述步驟(1)的具體實現方式中，開始時加入的二氯甲烷與硼烷/二甲硫醚的比例關系為1ml：1ml。

上述步驟(1)的具體實現方式中，溶劑采用的是二氯甲烷，用于溶解RM1，其量只要達到完全溶解即可。在優選的實施方式中，用于溶解RM1的二氯甲烷按照每1gRM1添加7ml二氯甲烷的比例進行。上述二氯甲烷也可以采用三氯甲烷來替代，但效果不理想。

上述步驟(1)的具體實現方式中，硼烷/二甲硫醚采用的是濃度為10M的硼烷/二甲硫醚。