[發明專利]依折麥布的制備方法

在審

• 申請號: 201410623729.4
• 申請日: 2014-11-06
• 公開（公告）號: CN104356041A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 田興華;晏柳清;李建惠;趙智程;羅丹
• 申請（專利權）人: 成都森科制藥有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 成都宏順專利代理事務所(普通合伙) 51227
• 代理人: 周永宏

1.一種依折麥布的制備方法，其特征在于步驟如下：

(1)在溶劑中，將具有結構式II的(3R,4S)-4-[4-(芐氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮雜環丁烷-2-酮，簡稱RM1，加入到硼烷/二甲硫醚的反應體系，再加入氧化劑反應生成具有結構式I的依折麥布中間體，其反應路線如下：

(2)將依折麥布中間體氫化還原得具有結構式III的依折麥布，其反應路線如下：

其中，所述溶劑為二氯甲烷；所述氧化劑為雙氧水。

2.根據權利要求1所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟(1)具體為：在氮氣保護氛圍下，降溫至-5～5℃，將盛有二氯甲烷的反應容器，加入硼烷/二甲硫醚，攪拌均勻后，加入催化劑，溫度升高3℃，攪拌均勻；控制溫度在-5～5℃，滴加RM1和二氯甲烷的溶液，滴加完畢后繼續攪拌至RM1消失；然后控制溫度在-5～0℃滴加甲醇，滴加完畢后繼續攪拌1h，加入5％H₂O₂水溶液和純水，攪拌1h；靜置分液，向分離后的水層中加入二氯甲烷萃取，然后合并分液后的有機相和萃取后的有機相，再經洗滌、干燥、過濾、濃縮、重結晶后得白色粉末即為依折麥布中間體；

所述催化劑為R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/甲苯溶液；

所述硼烷/二甲硫醚與RM1的比例關系為0.2ml：1g；所述R-2-甲基-CBS-惡唑硼烷/甲苯溶液與RM1的質量比為0.2ml：1g；滴加的甲醇與RM1的比例關系為0.2ml：1g；所述雙氧水與RM1的質量比為1:(10～15)。

3.根據權利要求2所述的依折麥布的制備方法，其特征在于檢測RM1消失的具體方法為：滴加完RM1和二氯甲烷的溶液后，每攪拌設定時間，加入展開劑來監控原料RM1，若監控不到RM1，說明RM1消失；所述展開劑由石油醚和乙酸乙酯按照體積比3:1配制而成。

4.根據權利要求1、2或3所述的依折麥布的制備方法，其特征在于步驟(2)具體為：向盛有依折麥布中間體的反應容器中加入甲醇，磁力攪拌下，氮氣置換空氣，加入鈀炭，氫氣置換氮氣后在攪拌速度85～200轉/分、溫度7～13℃條件下進行還原反應，反應完成后氮氣置換氫氣，然后過濾、洗滌濾餅、回收鈀碳，濾液繼續墊活性炭過濾，洗滌濾餅、回收鈀碳；控制溫度在40℃下減壓濃縮濾液至含甲醇為開始加入時的1/6，控制溫度在40℃滴加剩余甲醇體積一半的純水，滴加完畢后自然降溫至室溫，繼續降溫至0～5℃攪拌1h，再經過濾、洗滌、減壓烘干即得到依折麥布。

5.根據權利要求4所述的依折麥布的制備方法，其特征在于所述依折麥布中間體與鈀炭的質量比為1：0.1。

6.根據權利要求4所述的依折麥布的制備方法，其特征在于還原反應中，通過監控依折麥布中間體是否消失來判斷還原反應是否結束；所述監控依折麥布中間體的方法為，每隔設定時間加入展開劑，來監控依折麥布中間體，若監控不到依折麥布中間體，說明依折麥布中間體消失；所述展開劑由石油醚和乙酸乙酯按照體積比1:1配制而成。

7.根據權利要求4所述的依折麥布的制備方法，其特征在于進一步包括步驟(3)依折麥布的純化，具體為：向盛有依折麥布粗品的反應容器中加入甲醇，磁力攪拌溶解、控制溫度40℃滴加純水，滴加完畢后自然降至室溫，然后用冰浴將溫度降在0～5℃之間，攪拌1h，然后洗滌；重復上述溶解-析晶-洗滌步驟，最后經減壓烘干即得依折麥布精品；滴加純水的量與依折麥布粗品的比例關系為5ml：1g。

8.根據權利要求7所述的依折麥布的制備方法，其特征在于所述甲醇能夠由叔丁醇替代。