[發(fā)明專利]一種具有抗腫瘤作用的化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410621102.5
• 申請日: 2014-11-06
• 公開（公告）號: CN104356183A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張志平;李旭;高翠霞;吳玉佩;鄭全仁;夏偉梁
• 申請（專利權(quán)）人: 華中科技大學
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 曹葆青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機化學領(lǐng)域，更具體地，涉及一種具有抗癌作用的化合物、其制備方法及應用。

背景技術(shù)

蒽環(huán)類抗腫瘤藥物是臨床上最常用的抗腫瘤藥物之一。從抗腫瘤機理而言，此類藥物能夠嵌入DNA雙鏈的堿基之間并與DNA形成穩(wěn)定復合物，抑制DNA的復制與相關(guān)RNA的合成，從而阻礙腫瘤細胞的快速增殖。目前，已商品化的蒽環(huán)類抗腫瘤藥物包括阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素、伊達比星等，它們在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多種癌癥中取得了良好療效。然而，由于腫瘤存在復雜的生物學性質(zhì)，其能夠通過特定機制獲得多藥耐藥性(MDR)，顯著減弱藥物的治療效果。一項針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的統(tǒng)計表明，大約1/3以上的該類患者將對蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生耐受，且最終死亡率高達90％。

當前較為有效的治療耐藥腫瘤策略之一是在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用能夠增強耐藥腫瘤細胞對化療敏感性的MDR抑制劑。較為普遍的MDR抑制劑包括p-糖蛋白抑制劑、耐藥相關(guān)基因或蛋白調(diào)節(jié)劑等。近年來，許多具備特異性作用于腫瘤細胞線粒體功能的試劑被證明是高效的MDR抑制劑。其不僅能夠損傷腫瘤細胞的能量代謝促進其凋亡，還能夠顯著降低MDR相關(guān)蛋白的表達，增強耐藥腫瘤對常規(guī)化療藥物的敏感性。氯尼達明是臨床常用的一種線粒體抑制劑，其能夠特異性作用于線粒體內(nèi)膜中的腺嘌呤核酸移位酶，改變其滲透性并激活線粒體凋亡通路。有研究表明聯(lián)合使用氯尼達明和蒽環(huán)類藥物表阿霉素能夠有效地治療實體瘤患者。阿杜丁(ADD)是一種新型的氯尼達明同系物，其具有類似于氯尼達明的藥物毒理作用以及更有效的線粒體抑制功能(Xie?et?al.Biochem.Pharmacol.,(2013),85)。

目前聯(lián)合給藥的方式主要是通過靜脈注射，同時注射兩種藥物。鑒于阿杜丁和蒽環(huán)類藥物在理化性質(zhì)(如水溶性)和藥代動力學上存在較大差異，通過靜脈注射的直接給藥方式難以確保二者發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，所以需要借助新的給藥策略實現(xiàn)二者的共同轉(zhuǎn)運并發(fā)揮藥效。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷或改進需求，本發(fā)明提供了一種具有抗癌作用的化合物、其制備方法及應用，其目的在于通過將阿杜丁和蒽環(huán)抗腫瘤藥物可生物降解的整合在一起，使其輸送到靶標細胞內(nèi)，并在靶標細胞內(nèi)代謝為阿杜丁和蒽環(huán)抗腫瘤藥物，實現(xiàn)兩者共同轉(zhuǎn)運，由此解決現(xiàn)有的藥物共給藥抗腫瘤效果不佳的技術(shù)問題。

為實現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一個方面，提供了一種化合物，所述化合物為1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼和具有抗癌作用的蒽環(huán)類化合物通過酰腙鍵相連。

優(yōu)選的，所述化合物，其所述蒽環(huán)類化合物為阿霉素、柔紅霉素、伊達比星或表阿霉素。

優(yōu)選地，所述化合物，具有式(I)的結(jié)構(gòu)：

其中：R₁為H或OH，R₂為H或OH，R₃為H或OCH₃，R₄為H或OH。

按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種所述化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼、具有抗癌作用的蒽環(huán)類化合物(阿霉素、表阿霉素、柔紅霉素或伊達比星)和催化劑共溶于有機溶劑中，制得原料混合液；使得原料混合液中1-(2,4-二氯芐基)-1H吲唑-3-碳酰肼和蒽環(huán)類化合物的摩爾比在1.5:1至5:1之間，優(yōu)選3:1；蒽環(huán)類化合物濃度在0.5mg/mL至5mg/mL之間；

(2)將步驟(1)中制得的原料混合液在室溫下反應8小時至24小時，制得反應初產(chǎn)物；

(3)將步驟(2)中獲得的反應初產(chǎn)物減壓濃縮至原體積的1/5至1/20，采用重結(jié)晶法純化，干燥得到紅色粉末，即為如權(quán)利要求1或2所述的化合物。

優(yōu)選地，所述制備方法，其步驟(1)所述的催化劑為有機酸，占反應溶劑的體積分數(shù)為0.2％至2％。

優(yōu)選地，所述制備方法，其步驟(1)所述有機酸為三氟乙酸、二氯乙酸或乙酸。

優(yōu)選地，所述制備方法，其步驟(1)所述的有機溶劑為單元醇或多元醇，所述單元醇優(yōu)選甲醇、乙醇或丙醇，所述多元醇優(yōu)選乙二醇或丙三醇。

優(yōu)選地，所述制備方法，其步驟(3)采用的重結(jié)晶法，每次結(jié)晶時加入濃縮后反應溶液體積5至20倍的乙酸乙酯。

優(yōu)選地，所述制備方法，其步驟(3)采用的重結(jié)晶法，結(jié)晶3至5次。

按照本發(fā)明的另一方面，提供了一種所述化合物應用于制備抗腫瘤藥物。