[發(fā)明專利]一種鹽酸厄洛替尼片及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410619430.1
• 申請(qǐng)日: 2014-11-05
• 公開（公告）號(hào): CN105616374A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周丹;胡祥琳;梁玉峰;林保全;沈利;趙棟;胡思玉;王利春;王晶翼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川科倫藥物研究院有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/28
• 分類號(hào): A61K9/28;A61K31/517;A61K47/38;A61K47/36;A61K47/04;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;全學(xué)榮

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸厄洛替尼片。

背景技術(shù)

鹽酸厄洛替尼片，英文名稱：Tarceva(ErlotinibHydrochlorideTablets) 商品名稱：特羅凱；化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹 啉胺鹽酸鹽

本品是一種新型的口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。與細(xì)胞質(zhì) 內(nèi)位于HER1/EGFR分子的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)區(qū)的三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合袋特 異型結(jié)合。通過抑制三磷酸腺苷與HER1/EGFR的結(jié)合,有效抑制酪氨酸激 酶活性及下游信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,降低腫瘤細(xì)胞 黏附能力,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)對(duì)化療的敏感度,從而延長(zhǎng)腫瘤患者生 存期。用于2個(gè)或2個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的三線治療。

鹽酸厄洛替尼為白色至微黃色結(jié)晶粉末，極微溶于水，而制劑規(guī)格相對(duì)較大，為100mg、150mg。沒有公開具體的原輔料配方，且采用干法制粒的工藝，原料為細(xì)粉狀，流動(dòng)性較差，由此可知，原料粒度較小易揚(yáng)塵，對(duì)車間的除塵要求高，對(duì)工人的危害大；采用干法制粒的原料與輔料混合后壓片的工藝，存在較高的分層風(fēng)險(xiǎn)，這屬于直接壓片的固有缺點(diǎn)，可能導(dǎo)致終產(chǎn)品含量不均勻的問題；干法制粒過程中，原料較細(xì)、粘性較強(qiáng)，易粘附在輥壓的齒輪上，需隨時(shí)清理；若不及時(shí)清理，物料經(jīng)反復(fù)輥壓后可能導(dǎo)致產(chǎn)品溶出減慢的問題。

如何提高活性成分在制劑中的溶出度是困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難題。專 利申請(qǐng)?zhí)枺?01310731093.0，發(fā)明名稱：一種含鹽酸厄洛替尼的片劑及其制 備方法，本發(fā)明公開了一種鹽酸厄洛替尼片，含有占處方總重量2～12％的 二氧化硅，能促進(jìn)溶出。本發(fā)明還涉及所述片劑的制備方法，其工藝過程簡(jiǎn) 單，對(duì)原料粒度無特殊要求，產(chǎn)品溶出好。通過發(fā)明的實(shí)施例可知，該發(fā)明 需要原料和二氧化硅過100～200目篩。因二氧化硅密度較小，故過篩過程中 不可避免地會(huì)大量產(chǎn)塵；二是采用干法制粒工藝，因此，仍然存在干法制粒 過程中粉塵較大的問題和物料分層的風(fēng)險(xiǎn)。

申請(qǐng)?zhí)枺?01310051789.9，發(fā)明名稱：鹽酸厄洛替尼片及其制備方法， 本發(fā)明公開了一種鹽酸厄洛替尼片，含有HLB值在10至20之間的表面活性 劑作為增溶劑，能有效促進(jìn)藥物溶出，但該發(fā)明選擇了與原研HLB值不一致 的表面活性劑，導(dǎo)致制劑的體內(nèi)生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)升高。

申請(qǐng)?zhí)枺?01210429880.5，發(fā)明名稱：一種鹽酸厄洛替尼藥用組合物及 其制備方法，本發(fā)明涉及一種鹽酸厄洛替尼藥用組合物及其制備方法。本發(fā) 明以鹽酸厄洛替尼作為原料藥，將原料藥以分散介質(zhì)聚乙二醇形成固體分散 體，再配以填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，采用藥學(xué)上可接受的制備工藝制粒、 壓片或者裝入膠囊。本發(fā)明制備的含有鹽酸厄洛替尼固體分散體的藥用組合 物不僅提高了藥物溶解度，加快了藥物溶出速度，從而提高藥物的生物利用 度，可以降低給藥劑量，減少毒副作用，制備工藝簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。 該方法制備固體分散體后需要采用特殊手段(如X射線粉末衍射法、差示掃 描量熱法等)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行表征，以證明獲得了目標(biāo)產(chǎn)物，間接地增加了研發(fā) 和生產(chǎn)成本；二是該藥物從根本上改變了活性成分溶出的機(jī)理，即使該仿制 藥在體外達(dá)到了與原研質(zhì)量相當(dāng)?shù)乃剑潴w內(nèi)生物不等效的風(fēng)險(xiǎn)仍然非常 高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種鹽酸厄洛替尼片；本發(fā)明的另一技術(shù)方 案是提供了該鹽酸厄洛替尼片的制備方法。

本發(fā)明提供了一種鹽酸厄洛替尼片，它是由下述重量百分含量的原輔料 制備而成的片劑：

鹽酸厄洛替尼109－164份、乳糖69－104份、微晶纖維素120－180份、 羧甲基淀粉鈉5－50份、十二烷基硫酸鈉0.1－1份、二氧化硅10－30份、 硬脂酸鎂0.5－10份、包衣劑0－25份。

進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量百分含量的原輔料制備而成的片劑：

鹽酸厄洛替尼109－164份、乳糖69－104份、微晶纖維素140－160份、 羧甲基淀粉鈉8－15份、十二烷基硫酸鈉0.5－1份、二氧化硅15－22份、 硬脂酸鎂2－5份、包衣劑9－18份。

更進(jìn)一步優(yōu)選地，它是由下述重量百分含量的原輔料制備而成的片劑：